上海科技大学成功解析人源大麻素受体“阴阳双面”
该研究将促进炎症、疼痛和多发性硬化症等药物研发

2017-07-06 21:09:01 来源: 中国科技网 作者: 王春

中国科技网/科技日报 记者 王春

大麻素受体CB1是人体中枢神经系统表达量最高的GPCR之一,它对人的精神和情绪调节至关重要。上海科技大学iHuman研究所的科研团队成功解析了人源大麻素受体CB1与激动剂——四氢大麻酚(简称THC)类似物复合物的三维精细结构,揭示了大麻素受体在激动剂调控下的结构特征和激活机制。北京时间7月6日凌晨,国际顶尖学术期刊《自然》发表了这项重大突破成果,并作为重点文章予以推介。

短短8个多月时间,人源大麻素受体“阴阳双面”均获解析。去年10月,iHuman研究所团队率先在《细胞》上发表了人源大麻素受体CB1与与拮抗剂复合物的高分辨率三维结构,对设计更加特异、副作用更小的拮抗剂类药物,比如肥胖、及肥胖引起的代谢类疾病,肝纤维化及尼古丁成瘾等疾病,具有极大的促进作用。这次研发是GPCR结构功能研究领域的又一项高水平、系统性的研究成果。

在细胞表面存在着一种蛋白质“GPCR”,它是人体内最大的细胞膜表面受体家族,在细胞信号转导过程中发挥核心作用。GPCR也是药物研发领域的“宠儿”,目前有近40%的上市药物以GPCR为作用靶点。GPCR家族成员具有非常保守的七次跨膜螺旋结构,配体与受体结合后,通过跨膜区的构象变化,将信息传递到细胞内。配体的性质决定GPCR的状态,呈现的三维结构可以说是这个受体的“阴阳双面”。针对不同的GPCR,激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。

大麻素受体CB1的激动剂在疼痛、炎症、多发性硬化症及神经退行性疾病等的治疗中有非常大的潜力,但激动剂小分子,例如大麻里的主要精神类成分THC,是如何与CB1相互作用以及受体的活化机制等尚不清楚。

目前已解析的GPCR三维结构中大部分是与拮抗剂配体的复合物,与激动剂结合的活化状态的GPCR构象非常活跃且不稳定,解析其复合物结构的难度相对较大。为获得大麻素受体CB1与激动剂复合物的三维结构,iHuman研究团队与美国东北大学的Makriyannis实验室合作,基于THC设计并筛选了一系列特异性高,结合力强的激动剂小分子。经过多轮蛋白纯化及结晶条件的筛选和优化后,成功解析了CB1与两种新型激动剂小分子AM11542和AM841的三维精细结构。该结构不仅揭示了激动剂小分子与CB1的相互作用模式,更重要的是,研究者发现,这与之前解析的CB1-拮抗剂小分子复合物结构相比,发生了很大的构象变化,其中结合口袋体积发生了53%的变化,受体的整体结构变化是在以往解析的GPCR结构中变化最大的。这些结构特征也从分子水平解释了为什么大麻素受体CB1可以与多种不同类型的配体相互作用,参与和调控人体中多种非常重要的生理活动,同时也为今后针对GPCR的药物设计提供了新的思路。

该研究的另一重要发现是,首次从三维结构上观测到两个氨基酸在受体激活过程中的协同构象变化,相当于“双耦合开关”,这一协同变化效应可能与CB1的活化机制密切相关。

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责任编辑: 范琪
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