MedImmune公司开始向 A pplied Molecular Evolution（AME）公司寻求帮助， A ME是一家专长于优化药物分子的生物技术公司，它的方法是利用一种微生物的 D NA片段来指导生产出单克隆抗体药物，这些单克隆抗体药物是能够结合并中和相应的病原体及其毒素的蛋白质。就像音乐家根据一首曲子弹出很多变奏曲一样， A ME将微生物的梯状结构的 D NA分子中的化学键顺序打乱，形成许多结构相似的变异体，然后通过诱导这些变异体表达出相应的蛋白质， A ME和它的客户们就可以得到许多新的分子。进一步试验后，总会幸运地得到一两种比原始分子药效更好的蛋白质药物。

　　这种方法就用到 V itaxin上，AME公司的主席威廉姆•修斯表示：“我们改变 D NA的某个位点，引起蛋白质降解成非活性变异体。在此过程中，可能会或多或少地损失活性成分的药效，但是我们可以再改变其它的一些位点，重新恢复其药效。”得到改善的分子似乎很有效， M edImmune舍弃了原始药物的初期临床试验结果，重新对新型 V itaxin进行临床试验，同时利用试验性生产线得到的 V itaxin的产量也扩大了三倍。“现在，和 A ME合作得出最优化的新药物分子，是我们前期开发的重要组成部分。”詹姆斯•杨表示。

　　有关专家认为，像可制造性设计这样的方法将会像帮助其它行业的制造商那样帮助生物技术公司，如果在产品开发的早期就开始想到它，它将给公司带来巨大的经济利益。纯化可能是生产中最昂贵和最困难的一步，所以可以利用可制造性设计等方法设计出含有较少杂质的药物分子。

　　寻找基因控制区，开启或关闭相关基因

　　在某部电影中，一位水平较差的吉他手拥有一个特别的扩音器，这个扩音器的音量按钮能将最大值调到11而不是10,这与生物制药业的人们处理其制药用的细胞培养技术相似：找到产量调节按钮，然后将其调到最大值。位于加州的 S angamo Biosciences公司拥有这样的一种方法。 S angamo公司擅长于设计所谓的锌指蛋白质，这些蛋白质能与基因的控制区键合，从而随时开启或关闭基因。

　　科学家们通过将几种适合的锌指蛋白质串联在一起，能够创造出一种蛋白质，这种蛋白质可识别和结合任何期望的 D NA片段。这并不是什么小花招，在人类 D NA中，利用这种方法就可以从含30亿个化学键的梯状 D NA中找到一段特殊的18个化学键片段。 S angamo的主席艾德华•兰费尔将其公司的技术比喻成高精确度导弹的制导系统，一旦某家制药公司能够准确获得某个基因的控制区，该公司就已经找到了产量按钮并能将产量提高到以前的两倍。

　　S angamo正在和许多期望提高产量的生物制药公司合作。普林斯顿的 M edarex公司有几种治疗癌症的单克隆抗体药物在进行临床试验。 M edarex用转基因老鼠细胞生产相应的药物，该公司开发部的副主席认为，“我们一开始就和 S angamo展开了合作，而且我们已经取得了可以看见的成功。我们希望，这能帮助我们更快地获得有利可图的表达水平。”

　　对生物制药公司来说，保持较高的恒定产量往往很困难。而且更令人费解的是，那些利用真菌培养法生产抗生素类药物的公司，其产量相对较高。位于剑桥的 M icrobia公司也在利用其对所培养的真菌细胞内部的复杂控制和化合途径的娴熟掌握，改进它们的药物产量。该公司的生物制造产业部的高级主任里查德•贝利表示，在帮助受委托的生物制药公司改善其生产效率时，总是首先问客户们对生物反应器中的小生物所产生的活性成分产量波动性的观察结果，“当一家公司来寻求帮助时，我们首先问他们，他们观察到哪些临时条件会影响产量，他们往往不懂。比如，一家制药公司可能注意到，生物反应器中的温度或营养平衡的改变会导致产量的短暂增加，随后会很快下降。这说明，他们偶然碰到了某些控制区。”贝利说。

　　我们必须更多的了解控制区的基本特点，通常，一个细胞含有大约150种内在代谢途径，这150种代谢途径能转移原始物质，并完成细胞复制所需的复杂反应。通常用来增加真菌细胞产量的方法是基因变异，这种方法是，将细胞暴露在能引起基因改变的化合物或紫外线中，从而加速变异的进程。结果某些突变体可能具有比原始状态更好的特性，并成为新的候选产品。几十年来科学家们利用这种方法使青霉素的产量以每年大约15％的速率增长。

　　M icrobia公司的创新之处在于，利用一种机械装置改变基因变异的任意性，公司将这种方法称为精确操作。这种机械装置就是含有可吸引 D NA的稠密分子格的基因芯片，利用基因芯片，该公司可绘制出细胞的基因结构以及所产生的基因变异，从而可以决定开启或关闭哪些基因。

　　控制合成一种药物所需的化合物产量的基因数可能只有12种左右，但是首先需要从细菌细胞的4000种基因或真菌的10000种基因中找到这12种基因。 M icrobia公司的科学家们从细胞的多种代谢途径中识别出了重组蛋白质的最好路线，从而可通过基因开关优化生产率。

　　M IT公司的库利认为，生物技术正在迎接一个崭新的时代，科学家们将能够通过越来越深入的方式操纵基因。“现在我们只是看见了早期的雏形，这样的例子将会越来越多。”对生物制药业的人们来说，最受欢迎的理念是：不需添置太多的设备，却能提高生物药物的产量。（原文载美国《财富》，聂翠蓉编译）