
在人类医疗卫生史上,有一段至今也令人难以忘却的惨痛经历。
大约1320年,中亚地区开始流行黑死病(鼠疫),这种病随着商队和难民传到了亚洲、北非和欧洲。在1346年到1352年短短的5年中,估计仅欧洲就有2500万人死于黑死病。这次黑死病的大流行影响巨大,使欧洲社会体系受到的严重创伤,一直到16世纪才恢复旧观。
然而据史料记载,黑死病的第一次大规模爆发则要追溯到公元6世纪,从541年到767年约两个世纪的时间里,地中海沿岸国家陆续遭到14次黑死病大流行,估计死亡人数超过4000万之多。虽然由于医疗卫生条件的改善,现在已经很少爆发大规模的传染病,但是在那些医疗卫生条件较差的不发达地区,传染病仍是威胁人类健康的头号杀手。
要想彻底根除传染病,除了改善卫生环境,最根本的手段就是研制出疫苗。
疫苗问世
早在10个世纪以前的中国,人们就发现,天花病人结痂制成的粉末可以预防天花病毒的感染,这可以说是最早的疫苗观念。到了18世纪末,英国医生琴纳发现,用牛痘病毒免疫也有很好的保护效果,而且没有严重的副作用。英文“Vaccine(疫苗)”一词就是来源于拉丁语中的母牛“Vacca”。
但是现代疫苗技术的建立,还要归功于法国化学家巴斯德。19世纪末,他设计了很多堪称经典的实验来研究由细菌引起的传染病,包括鸡霍乱、炭疽病,还有狂犬病。他所发明的减毒疫苗、灭活疫苗等技术,至今仍是制造疫苗的标准,他的工作开启了微生物学和免疫学的研究大门。
有了这些疫苗技术,我们曾经一度以为人类终将战胜所有的微生物。但后来发现,更多的致病微生物,难以用减毒或灭活技术制造出有效的疫苗,例如引起疟疾
的疟原虫,在东南亚和南美洲一度流行的登革热,或现在令人闻之色变的艾滋病病毒;另一方面,有的传染病虽然有疫苗,但还不能根绝此疾病,或者有较大的副作用,比如现在结核病又在世界各地的死灰复燃。这些例子说明发展新的疫苗技术刻不容缓。
疫苗机理
谈起疫苗,首先还得从机体的特异性免疫说起。
特异性免疫又称为后天性免疫或者获得性免疫,机体免疫细胞能够识别曾经接触过的抗原物质,产生抗体或杀伤性T淋巴细胞,发挥免疫作用。根据作用机制的不同,特异性免疫可分为两类:一类是体液免疫,以B淋巴细胞为首,分泌出大量抗体,高度特异地与游离于体液的病原体结合,从而直接破坏病原体,或者在上面作出标记,由其他细胞破坏。另一类是细胞免疫,以杀伤性T淋巴细胞为主,它识别已经被病原体感染的细胞,将其连同内部的病原体一同杀灭。因而在英文中,这类细胞有个形象的名字叫“Killer(杀手)”。
抗原是在动物体内能够引起免疫反应的物质。根据引起免疫反应的特点,可分为完全抗原和不完全抗原。既能刺激机体产生抗体或杀伤性T淋巴细胞,又能与之发生特异性结合的物质,称为完全抗原,简称抗原;不能刺激机体产生抗体或杀伤性T淋巴细胞,但能与已产生的抗体或杀伤性T淋巴细胞发生特异性结合的物质,称为不完全抗原或半抗原。研制疫苗,我们需要的就是前者。
疫苗进入机体后,会诱使机体误认为正在遭受这种病原体的侵略而调动免疫力量进行围剿,并且把这种病原体的抗原特征分别记录在各自的记忆细胞里,这也正是接种疫苗的目的所在。一旦下次真正遭到了该病原体的攻击,机体就可以马上识别,启动上述的两套相对独立但又彼此联系的免疫系统把它一举歼灭。
疫苗分类
现有的疫苗可分为四种类型,一是经过减毒处理但仍旧存活的病原体,一般称作减毒活疫苗;二是已经杀死的病原体,称作灭活疫苗;三是用病原体加工得到的重组蛋白疫苗;还有一种是基因疫苗。
不论是已经灭活的病原体还是分离出来的重组蛋白疫苗,由于这两种疫苗都不具备进入细胞的活力,因而它们只能引起体液免疫,却无法有效地激活细胞免疫系统。虽然在不少情况下,单靠体液免疫就已经足以对付病原体的入侵,但也还是有许多倾向于进入细胞内部的病原体令B淋巴细胞鞭长莫及。并且,B淋巴细胞对于这些缺乏活力的疫苗往往不能产生“刻骨铭心的仇恨”,因此一般需要多次接种才能达到最好效果。
从这个方面来看,减毒活疫苗的效果则要好得多。主要原因在于:减毒活疫苗仍有能力进入细胞内部,因而能够同时激活体液免疫和细胞免疫,这大大提高了机体清除病原体能力。而且减毒活疫苗常常只需接种一次就可终生免疫,真正做到一劳永逸。然而,在减毒活疫苗美丽的光环下面也潜伏着危机。由于这种疫苗仍然具有活性,这个特点即使它能够产生良好的免疫反应,但在极少数情况下也会弄假成真———使接种者成了真正的患者!
这类不幸事件大多发生在自身免疫能力较弱的接种者身上,如患有艾滋病者、接受化疗的癌症病人、使用免疫抑制剂的患者或者一些年老体弱的亚健康人群,所以在接种之前了解清楚接种者的身体状况非常重要。而另一种罕见的情况是由于减毒疫苗在机体内发生突变,从而又恢复了完全毒性,这样一来,即使免疫能力正常的健康人也难以招架。研究人员曾经给几只做实验的猴子注射了减毒的艾滋病病毒,结果这些艾滋病毒竟然在机体内恢复了毒性,引起了可怕的艾滋病。幸运的是,这种情况极其罕见。
基因疫苗
良好的免疫效果与高度的安全系数似乎难以调和,然而,基因疫苗的诞生则成为鱼和熊掌兼得的典范。
和前三种传统的疫苗不同,应用重组DNA技术构建的基因疫苗是把一个或几个取自病原体的抗原基因插入质粒(这是一种存在于细菌内部,单独不会引起感染的环状双链DNA分子)。
这样构建的基因疫苗(也就是质粒)可以在细菌内进行培养扩增,分离纯化。当质粒DNA注射入动物体内后,将有相当一部分抗原基因能够进入机体的细胞核,指导细胞合成抗原蛋白。接下来,这些抗原蛋白便会激活人体内的两套特异性免疫系统,引起免疫。与此同时,你完全不必担心基因疫苗会像减毒疫苗那样可能假戏真做,因为所有能引起病原体自身复制所需要的基因都已被彻底清除。
不仅如此,利用基因技术,科学家们已经制成了可以通过食用即达到接种效果的番茄疫苗和马铃薯疫苗,不用打针就能接种疫苗对许多小朋友来说可是一件美妙的事。不过,虽然DNA分子非常稳定,它仍然不能在烹炒情况下保持原状,而想必也没有人愿意去生吞活剥这些马铃薯。这样,香蕉疫苗也就自然而然地进入了研究日程,或许等这项研究成功后,家长们又该为孩子们太爱吃这些疫苗而发愁了。
当然,目前的基因疫苗也并非完美无缺,它的困难之处在于要从众多基因中筛选出能最有效激活机体免疫反应的基因,这需要更深入地了解基因疫苗的作用机制。所以研制基因疫苗相对于传统疫苗需要更长的时间。我们现在使用的大多还是传统疫苗。
在使用疫苗预防传染病的同时,科学家还发现,有的疫苗在疾病治疗上可以发挥更大的作用,比如艾滋病,还有并非传染病的癌症。通过疫苗使机体能够特异性识别这些变异的细胞,激活免疫系统,杀死它们来达到治疗效果。现在已有多种艾滋病和癌症疫苗进入临床阶段。此外,还有一种功用相反的“疫苗”,它们被用来对付过敏———过度的免疫反应,它们的目的是减少而不是增加抗体的产生,从而抑制过敏。
SARS疫苗
目前的SARS疫苗研究也是从传统疫苗和基因疫苗两方面入手。
今年4月9日,美国卫生部在华盛顿召集了大约20家美国医药公司开会,讨论SARS疫苗的研制,这其中就有开发出首例基因疫苗的Merck公司。
但是,SARS病毒能否像流感病毒或HIV病毒那样难以预防,依然是许多科学家担心的问题。首先,SARS病毒是一种容易变异的RNA病毒,现已发现它至少有6个变种;其次,尽管科学家已经过滤出了灭活的SARS冠状病毒,但疫苗研制需经基础研究、小量试制、中间试验、送审和临床研究几个阶段,全部安全通过才能算研制成功。按正常速度,仅Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床就需要6年时间。即使证明疫苗有效,还必须考察它的安全性,否则,大面积接种就等于大面积传播。
对疫苗研究来说,还有一个困难就是缺少合适的动物模型。比如乙型肝炎病毒,除了黑猩猩外并无其他合适的动物模型,这样就无法得知基因疫苗引发的免疫反应是否具有抵抗病毒感染的效果。同样的情况在研究登革热及其引起的出血热时再次出现,小鼠可以被感染,但是不会发病;而尽管猴子能够产生抗体,有时也会发热,但是它们却从不产生出血现象。这种情况也将影响SARS疫苗从试管到临床试验的时间。
所以,对于SARS疫苗的诞生,我们也许需要更多的耐心。
根据以往的传染病发生规律,传染病造成危害最严重的地区往往是那些医疗与卫生条件相对落后的发展中国家。一方面,在没有受到传染病影响的国家,它们无法引起卫生机构足够的重视;另一方面,倘若传染病在穷国肆虐,疫苗也不太可能成为赚钱的工具,这两点延缓了疫苗的研制工作。这也可以解释为什么像古巴这样经济条件相对落后的国家却投入了很大的力量,研制出了世界上最先进的乙肝和乙脑疫苗,因为这两种传染病曾严重威胁着古巴而不是其他发达国家人民的健康。
未雨绸缪远远好过亡羊补牢,开发疫苗无疑是控制传染病最有效的方法。虽然无法预测未知疾病的疫苗,我们却可能研制出已有传染病的疫苗。只有最大限度地掌握了各种传染病的疫苗,政府才能及时应对可能出现的突发性卫生事件,公众的健康才能得到充分的保证,国家的经济建设才能按计划进行。让疫苗为国家的平稳发展保驾护航。