肺纤维化新药临床2期结果喜人

▎药明康德/报道

Kadmon公司近日宣布了一项正在进行中的2期临床试验的顶线结果,这项研究旨在评估该公司的ROCK2(Rho-associated coiled-coil kinase 2)激酶抑制剂KD025在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)患者中的疗效和安全性。这些IPF患者之前使用过(或被提供过)吡非尼酮(pirfenidone)和/或nintedanib治疗。数据显示KD025的耐受性良好,并表现出临床益处,在第24周时患者的用力肺活量(FVC)的平均下降量为48毫升,而接受最佳支持治疗(BSC)患者的平均下降量为175毫升,绝对差值为127毫升,相对差异为73%。

FVC亦称时间肺活量,指的是受试者尽力吸气后再尽快呼气所能呼出的最大气量,它是一种肺功能指标,在IPF患者中,较少FVC的下降量意味着较小的肺部功能丧失,也即较少的疾病进展。Kadmon计划在2018年5月的美国胸科学会(ATS)国际会议上公布这项研究的结果。

IPF是一种发生在肺部,不可逆的进行性纤维化疾病,随着病情进展会导致患者肺功能逐步丧失,最后可能因为肺部组织疤痕密布而导致患者死于呼吸衰竭。据估计,全世界大约有500万人患有这种疾病,在美国大约有8万例,每年至少有3万新增病例。该疾病常发生于50-70岁的人群,主要症状有呼吸急促、干咳、体重减少、疲劳或乏力、胸口不适等等。IPF的发病机制尚未完全阐明,但目前被认为是环境对肺气道内层的反复伤害,以及由此导致的异常伤口愈合反应引起的。从诊断时算起,患者的中位生存期为3至5年。IPF的治疗手段相当有限,目前唯一能治愈的办法是换肺手术,而这种方法仅适用于极少数的患者。因此,IPF患者群体急需能提供临床益处的新疗法。

IPF的诱因可能是肌体损伤。肌体对损伤的应答涉及多种细胞(比如上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞等)的肌动蛋白细胞骨架的重组,而肌动蛋白丝(actin filament)的组装和肌动球蛋白(actomyosin)的收缩则由ROCK家族蛋白质(包括ROCK1和ROCK2)指导调控。之前的研究显示,ROCK家族蛋白会在IPF患者以及这种疾病的动物模型肺部激活,而 ROCK抑制剂可以预防这些模型中的组织纤维化过程,并且能诱导已经建立的纤维化出现消退。Kadmon的KD025就是ROCK2的口服选择性抑制剂,多项研究表明,KD025能调节纤维化过程和异常的免疫反应。

这次发布的结果来自于一项开放标签的2期临床研究KD025-207,先前使用过(或被提供过)吡非尼酮和/或nintedanib的患者按2:1的比例,随机接受KD025 每日400mg的单药治疗,或者最佳支持治疗。该研究的主要终点是KD025的安全性和耐受性,以及患者FVC从基线到24周的变化。在24周的研究结束后,患者可以选择继续使用KD025治疗。

截止至2018年2月1日,已有20名可评估患者完成了24周的KD025治疗,BSC组也有9名可评估患者完成了24周的随访。参与试验的患者中,约有44%接受过吡非尼酮和/或nintedanib治疗。实验结果显示:

24周时,KD025组患者的FVC中位数下降为48mL,而BSC组患者的中位数下降175mL,相对差异为73%。

KD025组患者从基线至第24周预测的FVC%中位下降为1%,而BSC组患者的中位下降为2%,相对差异为50%。

KD025治疗减少了IPF病情进展的患者比例:在24周时,有20%的KD025组患者预测FVC%下降≥5%,而BSC组患者中的比例是44%,相对差异为55%。

与参与试验前一年相比,KD025组患者的年均FVC下降幅度减低: KD025组患者在接受治疗前的FVC平均年下降量为126 mL,而在治疗24周后,FVC平均年下降量降低为32 mL。

KD025耐受性良好,没有出现与药物相关的严重不良事件。此外,接受KD025治疗24周的患者中,有90%选择了在第24周后继续使用KD025治疗。

“KD025是通过抑制ROCK这类调节纤维化的蛋白来治疗IPF这种新机制的代表,”该项研究负责人、匹兹堡大学医学中心(University of Pittsburgh Medical Center)的Kevin F. Gibson博士评论说:“在这个概念验证性试验中,KD025已经在24周时展现出临床益处并且耐受性良好,这可能为IPF患者提供了新的治疗选择。”

“我们对这些结果很满意,这些结果证明了KD025在IPF患者中的药效和耐受性,包括之前已接受过获批药物治疗的患者,”Kadmon公司总裁兼首席执行官Harlan W. Waksal博士表示:“这些发现支持了在IPF患者中使用ROCK抑制剂的治疗潜力,并进一步肯定了Kadmon的ROCK抑制剂平台,该平台目前正被应用于治疗纤维化疾病以及炎症类疾病等等。”

我们祝贺Kadmon的成功,也希望这款新的抑制剂能为饱受IPF之苦的患者带来病情的改善。

参考资料:

[1] Kadmon Announces Positive Topline Results from Phase II Study of KD025 in Idiopathic Pulmonary Fibrosis

[2] The Rho kinases: critical mediators of multiple profibrotic processes and rational targets for new therapies for pulmonary fibrosis

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责任编辑:马嘉悦
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