科技日报记者 刘园园
记者7月28日从西湖大学获悉，该校生命科学学院特聘研究员万蕊雪课题组联合施一公教授团队首次解析了人源U12型稀有剪接体在催化剪接反应状态的高分辨率结构，同时揭示了稀有剪接体与癌症之间的潜在关联。这项研究进一步填补了剪接体工作机制的空白，相关研究成果日前刊发在《Vita》期刊。
剪接体是细胞中复杂精密的分子机器。它负责对DNA转录出的“原始草稿”进行剪辑，去除“无用”片段，再拼接“有用”片段，最终形成能指导蛋白质合成的“正式指令”。
万蕊雪介绍，人体内绝大多数“无用遗传信息”（内含子）的剪接工作由U2型主流剪接体完成，占比超99%；而U12型稀有剪接体负责余下的内含子的剪接任务。尽管工作量占比极低（不足1%），但是稀有剪接体掌控着DNA修复、细胞分裂、神经信号传导等核心生命活动关键环节，其功能异常可能会诱发癌症、发育缺陷、神经退行性疾病等。
稀有剪接体自上世纪90年代被发现后，其剪接机理一直未被破解。“稀有剪接体的剪接机理是RNA剪接领域一个存在多年的未解之谜。”万蕊雪希望，不仅看到稀有剪接体究竟“长什么样”，还要看清它究竟“怎么工作”。
为破解这一难题，研究团队创新设计出一种pre-mRNA作为高效的“诱饵”——它是一段需要稀有剪接体“剪辑”的特定素材，能够像钓鱼一样，特异性地从细胞提取物中“钓”出稀有剪接体这一分子机器。
经过3年时间的反复测试、不断调整方案，在对“诱饵”进行上百次优化改良后，它可将稀有剪接体体外剪接效率提升约100倍，让科研人员捕获稀有剪接体催化态复合物成为现实。在此基础上，团队成功捕获并纯化出处于催化活性态的稀有剪接体，并通过单颗粒冷冻电镜技术，解析了其在两个关键催化状态的近原子分辨率三维结构。这是科学界首次直接“看见”稀有剪接体如何执行两步式剪接反应。
研究团队还发现，三个关键功能蛋白直接参与稀有剪接体催化过程，且它们均与多种恶性肿瘤的发生发展高度关联。这一发现，有望为未来抗癌新药的开发提供全新的潜在靶点。
（西湖大学供图）
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