科技日报记者 江耘 通讯员 岳思聪
近年来，人类应对癌症的手段越来越多，比如靶向治疗、免疫治疗，但肿瘤异质性、耐药和复发仍给癌症治疗带来巨大挑战。除了寻找特定癌细胞的特定基因突变，人类能不能从癌细胞共同的生命活动中，找到新的、更普适的治疗机会？
北京时间11月4日晚，浙江大学医学院、良渚实验室毛圆辉研究员团队在《自然》发表相关研究论文，让“忙中出错”的癌细胞亲手“消灭”自己。
该研究揭示了肿瘤细胞的核糖体更易在特定序列的影响下发生“核糖体移码”，团队据此开发了人工基因回路“FAST”，为癌症治疗提供了全新的思路和手段。
癌细胞会“忙中出错”
人体细胞像一座座忙碌的工厂，按照遗传信息这份“图纸”，日复一日地生产蛋白质。这里有精密的机器、严格的工序，也有随时纠错的质量控制系统。正是这套有序运转的生产体系，支撑着生命活动。
然而，当细胞走向癌变，工厂的节奏也随之改变。为了不断生长和增殖，许多癌细胞持续提高生产需求，即使细胞工厂生产所需的“原料”，如氨基酸、转运RNA等供应紧张，癌细胞的工厂仍会保持高速运转。
毛圆辉团队发现，当面临生产KPI的压力时，癌细胞也和人一样，容易忙中出错。
“能发现癌细胞的‘失误’，源于我回国以后研究对象的转向。”毛圆辉所说的“失误”指的是细胞中一种名为“移码”的现象，意思是细胞工厂中的核糖体在读取基因“图纸”时，会偶尔“读错行”。
人类阅读长段文字时，即便跳过一两个字，也未必会产生歧义。然而核糖体读取基因上的遗传信息却要遵循严格的规则：每三个碱基为一组，按顺序翻译成氨基酸。核糖体一旦“读错行”，那就会按照另一套完全不同的框架合成出和原计划完全不同的蛋白质（或者无法有效合成蛋白质），这就是所谓的“移码”。
毛圆辉一直对蛋白质翻译这一基础细胞分子过程感兴趣。2022年他回国后加盟浙江大学医学院，在良渚实验室继续自己的科研工作。
良渚实验室鼓励科研人员面向重大疾病需求攻关治病救人的新技术，这也让毛圆辉开始思考如何将蛋白质翻译的基础研究置于重大疾病治疗的背景下开展。
于是，团队将目光转向了癌细胞中的核糖体移码。
这一转变带来了意外的发现：过去在普通细胞中不容易观察到的移码，在一些癌细胞中竟然十分明显。在团队测试的非癌细胞中，特定序列诱导的移码频率平均只有约3%，而在部分癌细胞中，这一频率甚至接近40%。
“我们研究后发现，这是因为癌细胞太‘忙’了，它在生产蛋白质的时候，某些环节会因为转运RNA供应不足，导致核糖体停顿。这一停，就可能改变遗传信息被读取的方式，导致移码发生。”毛圆辉说道。
让癌细胞承受“代价”
发现癌细胞中高频的“移码”现象，已经是生命科学基础研究中的重大突破，但毛圆辉团队没有止步于此。
“癌症为什么难治疗？就是因为很多治疗手段无法有效区分正常细胞和癌细胞。我们在思考，该怎么利用癌细胞和正常细胞在移码频率上的差异？又该怎么把这种差异转化成治疗方案？”论文第一作者，浙江大学医学院博士生王秋懿说。
经过不懈地探索，团队设计了名为FAST的人工基因回路。
FAST的基本原理是，把杀伤癌细胞的蛋白质编码信息放在另一套阅读框架中，并在前方安排容易诱发移码的短序列。
毛圆辉介绍，正常细胞中的核糖体大多沿原有框架读取，较难产生杀伤癌细胞的效应蛋白；而在移码活跃的癌细胞中，部分核糖体会进入新的阅读框架，让原本难以读取的治疗信息得到表达。
打个比方，FAST就像在细胞工厂使用的“图纸”中人为添加了一段“自爆炸弹”的生产配方，同时还给这个配方上了一段“加密口令”。
正常的细胞因为很少发生移码，所以破解不了这段“加密口令”，自然读不懂图纸，也不会生产出相应的“自爆炸弹”。
癌细胞则可以通过移码绕过这段“加密口令”，并忠实地按照这段人为添加的生产配方生产出“自爆炸弹”，并且尝到这颗“自爆炸弹”带来的苦果。
这个“自爆炸弹”是一种名为Gasdermin D的活性片段对应的效应分子。它能够在细胞膜上形成小孔，引发细胞焦亡，直接杀伤癌细胞。这一过程还可能释放危险信号，吸引免疫系统参与抗肿瘤反应。
细胞实验显示，FAST能够在多种移码活跃的癌细胞中发挥作用，对所测试的正常细胞影响较小。调整移码序列的种类和数量，还能够改变这一回路的输出强度，显示出进一步优化设计的空间。
跨瘤种展现癌症治疗新方案
过去，癌症的精准治疗主要关注癌细胞“有什么”？比如携带哪些异常基因、表达哪些特定蛋白。而FAST则关注癌细胞“如何工作”，关注它们怎样读取遗传信息、合成蛋白质，以及这些过程与正常细胞有何不同。
毛圆辉认为，从寻找特定分子靶点，再到识别细胞内在的异常状态，可以说FAST为肿瘤精准治疗提供了一个全新的视角。
团队并没有止步于细胞研究。“一套巧妙的基因回路，只有在复杂的生物体内仍然有效，才有走向应用的希望。”毛圆辉说。
于是，团队开展了动物模型实验，利用成熟的递送方案，将FAST递送至小鼠体内。
在结直肠癌小鼠模型中，团队发现FAST显著抑制了肿瘤生长，有一些小鼠的肿瘤甚至完全消退。同时，肿瘤组织中还出现了更活跃的免疫细胞浸润。
团队给肿瘤清除的小鼠再次接种同类癌细胞后发现，接受FAST治疗的小鼠没有形成新的肿瘤。“说明FAST治疗后可能诱导抗肿瘤的免疫记忆，为小鼠提供长期的肿瘤免疫屏障。”毛圆辉说。
在良渚实验室欧阳宏伟主任的支持与鼓励下，团队又将FAST用于更具挑战性的胰腺癌小鼠模型。结果显示，它不仅减轻了原发肿瘤负担，还减少了肝、肺等器官的转移病灶。另外，FAST与抗PD-L1免疫治疗联用时，抗肿瘤作用得到了进一步增强。
从结直肠癌到胰腺癌，FAST展现出了跨越不同肿瘤模型发挥作用的巨大潜力。
肿瘤细胞选择性与治疗安全性是另一项重要挑战。研究团队还检测了多种正常细胞、正常组织及重要器官的安全指标，在常规实验条件下没有观察到FAST有明显的正常组织毒性。
这些结果初步展现了FAST未来应用的巨大前景。
目前，毛圆辉团队正积极与临床及相关机构开展合作，加快推进FAST的临床转化。
接下来，团队将围绕基因递送、治疗效果和安全性等关键问题，进一步优化FAST治疗系统，推动其从实验室研究逐步走向临床应用。
“我们希望这项从基础科学研究中诞生的新技术，未来能够发展成为一种全新的肿瘤基因治疗方案，为更多癌症患者带来新的治疗选择。”毛圆辉说道。
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