张文丽 杜英
近日，兰州大学第一医院李汛教授团队在期刊《信号转导与靶向治疗》上在线发表《NAT10通过在COL5A1 mRNA上写入N4-乙酰化修饰促进胃癌转移》研究论文，系统阐释了NAT10介导的mRNA 乙酰化修饰促进胃癌细胞上皮—间质转化 (EMT) 和转移的机制作用，是国际上关于mRNA乙酰化修饰参与癌症进展的机制方面的首个研究成果。
在基因的世界里，mRNA （信使核糖核酸）修饰被认为在基因表达转录后调控过程发挥重要作用，存在着广泛的化学修饰，如m6A、m5C、m1Am、ac4C等。2018年，美国科学家Arango D等人首次报道了mRNA上存在ac4C，也就是乙酰化修饰方式，功能上它可以促进mRNA 翻译上调mRNA 稳定性。但目前在癌症领域尚未见mRNA乙酰化修饰的相关报道。
“过去研究中，肿瘤患者尿液里ac4C会多一些，但对它在癌症进展过程中的功能研究是一个空白。”李汛解释，90%肿瘤病人的死亡与肿瘤转移有关，也就是细胞的迁移和转移。2018年，团队成员兰州大学第一临床医学院2016级本科生张异淦关注到Arango D等人的最新发现，想到以甘肃高发肿瘤胃癌为模型展开系统研究。
历时三年多，团队发现目前唯一已知RNA乙酰化写入蛋白NAT10在胃癌中表达广泛上调，NAT10上调与患者预后不良及淋巴结转移密切相关。进一步的细胞及动物实验结果揭示，NAT10蛋白可以促进胃癌细胞EMT（上皮-间充质转化）及体内转移。在机制研究方面，团队利用acRIP技术构建了NAT10蛋白相关的胃癌细胞ac4C修饰图谱，并鉴定出NAT10介导的mRNA ac4C修饰的下游调控靶标— COL5A1。研究进一步证明NAT10蛋白可直接与COL5A1 mRNA相互作用，通过上调位于COL5A1 mRNA分子3‘-UTR区的ac4C位点修饰水平从而维持COL5A1 mRNA稳定性上调COL5A1表达。
“解决肿瘤临床问题的‘总开关’在于通过深入揭示肿瘤内在的生物学机制，促进肿瘤治疗的科研进程，从而开发相关小分子抑制剂或免疫类药物。”李汛介绍，研究探索了胃癌演进、肿瘤转移的分子机理，为通过靶向干预NAT10和ac4C通路从而抑制肿瘤演进提供了新的策略。据悉，该研究是兰州大学第一医院医学前沿创新研究中心成立以来第三篇重大科研成果，也是国际上关于mRNA乙酰化修饰参与癌症进展的机制方面的首个研究成果。
