科技日报记者 王春
胰腺癌因其发病隐匿、早期诊断率低、进展迅速、预后极差等特点，在医学界被公认为“癌症之王”。4月7日，记者从复旦大学附属肿瘤医院获悉，该院院长虞先濬教授团队联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等单位的研究团队，历时5年，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，并根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向—免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。相关成果于日前刊发在国际期刊《癌细胞》上。
神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，这种细胞遍布人体各处，胃、肠、胰腺等消化系统最常见，在中国患者中发生在胰腺部位的最多。胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，约90%为无功能性。这类无功能性胰腺神经内分泌瘤早期没有症状，因而也被称作“沉默的肿瘤”。虞先濬介绍说，胰腺神经内分泌瘤的复杂性如同一部加密的“天书”，其高度异质性和治疗困境长期困扰医学界。无功能性的胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依据，患者术后是否需要辅助治疗和随访周期并不确定。因此，亟须对无功能性的胰腺神经内分泌瘤的分子机制进行深入研究。
研究团队整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组等4种组学数据，绘制出全景分子图谱，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突变驱动肿瘤恶性演进的机制，填补了该领域机制研究的空白。他们还发现了有望成为靶向治疗潜在“靶标”的多个基因。
在无功能性胰腺神经内分泌瘤患者的临床诊疗中，传统肿瘤分期及病理分级难以满足个体化治疗的需求。为了解决这一临床困境，研究团队用前期研发的相关平台基于人工智能算法筛选出GNAO1、INA、VCAN等3个蛋白质，构建了预后标志物特征谱和预后模型，为无功能性胰腺神经内分泌瘤的预后判断提供了重要工具。
据介绍，该模型在4组独立队列中均展现出优良的预测效能和区分效果：高危患者5年生存率为51.4%，而低危组则达97.8%。更具临床意义的是，研究团队还证实相关蛋白在患者血浆中的浓度与肿瘤进展显著相关，这一发现有望推动诊疗模式从“有创组织活检”向“无创血液检测”跨越。
研究团队进一步通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型，为临床治疗提供了“按图索骥”的精准路线，并在后续的药物研究中证实了“四分型”的准确性。基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。
该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，研究成果为无功能性的胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的快速发展。
