科技日报记者 张佳星
“接种乙肝疫苗后，突破性感染极少；流感、新冠等呼吸道病毒疫苗的接种者，却仍有不少会被感染。”4月8日—9日，香山科学会议召开“肺脏与呼吸道黏膜区域免疫：挑战与机遇”主题学术讨论会，中国人民解放军总医院第五医学中心教授王福生院士解释了呼吸道病毒疫苗保护率普遍不高的原因——
乙肝病毒感染人，病毒需长途跋涉到肝脏细胞，会被路上遇到的疫苗激发的保护性抗体、免疫细胞消灭；反观呼吸道病毒，攻击开放系统，在人“一呼一吸”间“抓牢”细胞，此时肌肉注射疫苗产生的抗体还在血液里，远离防守“最前线”。
“传统的系统性免疫干预手段如肌肉注射等，很难诱导黏膜免疫应答，降低了药物或者疫苗的有效性。”会议执行主席、中国科学院微生物研究所研究员高福院士表示，呼吸道病毒疫苗保护率普遍不高成为疾病防控的“痼疾”，黏膜区域的免疫应答反应的基础研究和应用将对呼吸道疾病防控起到至关重要的作用。
黏膜是头道屏障，但免疫研究不充分
“肺脏和呼吸道的免疫系统具有区域特征，在抗感染过程中发挥着重要功能和作用。”但会议执行主席、中国科学技术大学教授田志刚院士坦言，“我们对呼吸道黏膜的区域免疫的结构组成和应答规律掌握得并不充分。”
“呼吸道黏膜是抵御包括细菌、病毒和真菌等病原体的第一道天然屏障，通过物理屏障和免疫功能保护机体。”广州医科大学教授赵金存解释，黏膜免疫能通过调动免疫应答、启动免疫协作等手段“制伏”病原体。
中国科学院微生物研究所研究员王硕补充道，研究还发现黏膜免疫系统的神奇之处，就是某一处的黏膜组织接受抗原刺激产生免疫应答后，其他黏膜免疫组织也会“跟随响应”，产生跨组织的“共同黏膜免疫”。
“我们研究发现呼吸道病毒重症感染不仅影响肺部功能，通常还伴随着其他组织器官的炎症。”中日友好医院教授曹彬说，这种病毒性脓毒症的发展与免疫的协同调控密切相关。
“我们也发现艾滋病患者的肠道黏膜出现严重损伤，几乎无法恢复。”王福生说，在临床上，艾滋病患者的免疫重建非常困难，会不会和黏膜免疫的严重损伤相关，这些都需要病毒学、免疫学开展更加深入的研究。
除了预防感染，黏膜免疫与重症治疗也密切相关。会议执行主席、西湖大学教授董晨院士表示，呼吸道感染重症往往由过度炎症引起，在抗感染过程中，黏膜的炎症免疫稳态调控也至关重要。
“肺脏黏膜免疫细胞调控感染应答、炎症启动与组织修复维持免疫稳态的动态过程需要进一步系统研究。”清华大学教授胡小玉补充道。
种种迹象表明，黏膜免疫关联广泛，然而相较于胸腺、淋巴结、脾脏等免疫器官的免疫机制研究，黏膜免疫研究仍存在大量科学空白。“开展黏膜免疫应答机制的研究，能够为新型药物和诱导呼吸道黏膜区域免疫应答的疫苗研发设计提供理论依据。”高福认为，黏膜疫苗和黏膜药物是下一代呼吸道相关疾病干预策略研发的必争之地。
策略和模式亟待创新，提升疫苗有效性
俗话说：一夫当关，万夫莫开。作为防守“最前线”，黏膜免疫的激活被认为能够提升呼吸道病毒疫苗的保护效力。
“使用鼻喷疫苗的猕猴虽然血清抗体效价比接受肌肉注射疫苗的猕猴低，在被攻毒后，反而更能抵御住病毒感染。”广州实验室研究员陈凌回忆。在后续的研究中，研究者才发现肌肉注射免疫可诱导产生系统免疫，但不能诱导黏膜免疫，鼻喷疫苗则在鼻腔中诱导出大量可特异性结合病毒刺突蛋白的抗体，有效中和了病毒。
除了鼻喷、吸入等方式，脊髓灰质炎病毒的“糖丸”疫苗也被认为有效激活了黏膜免疫。然而，当下旨在激活黏膜免疫的疫苗仍非常有限。
“流感病毒疫苗通过肌肉注射，有效率50%左右，每年都要打，呼吸道合胞病毒疫苗通过肌肉注射，上市后也表现不佳。”高福指出当前呼吸道病毒疫苗的困局。他表示，当前呼吸道疾病的免疫策略亟待调整，需要从基础研究、临床研究、技术研发等多方面、多层次开展协同攻关。
基础理论研究是技术创新和产品应用的前提和基础。赵金存强调，学界目前对病原体感染肺上皮的病理过程和调控机制，对危重症、轻症和对照人群的黏膜免疫应答差异和调控等机制的认识仍然有限。
“病原体入侵黏膜，或许存在共性机制，如果找到用于干预的靶点，还可以研发出广谱的应急疫苗或药物。”赵金存说，加速推进基础研究，将为应对公共卫生威胁提供全新思路，并催生出更多前所未有的创新防治策略。
