科技日报记者 代小佩
半胱氨酰白三烯受体2（CysLT2R）是近年来药物研发领域的“新宠”。记者23日获悉，北京协和医院院长张抒扬及该院药物研发与评价平台主任栾晓东团队联合中国科学院上海药物研究所团队，合作解析CysLT2R的结构，首次揭示了其被激活的机制，为新药研发提供了重要理论依据。相关成果近日发表在《美国科学院院刊》。
近年来，研究人员逐渐认识到半胱氨酰白三烯受体（CysLTRs）在炎症、肿瘤等疾病中发挥重要作用。
CysLTRs有两种亚型——半胱氨酰白三烯受体1（CysLT1R）和CysLT2R。其中，CysLT1R广泛分布于肺、外周血白细胞、脾脏和胎盘等组织，主要负责“处理”呼吸道相关事务，是治疗哮喘和过敏性鼻炎的重要靶点。CysLT2R则偏爱心脏、大脑和肾上腺，参与调控心血管、神经系统和免疫系统功能，与冠心病、高血压、心力衰竭和心律失常有密切关系，甚至在癌症中也留下踪迹。
半胱氨酰白三烯D4（LTD4）是CysLT1R的“心头好”，在哮喘等炎症性疾病中十分活跃，是引发急性和慢性哮喘的重要因素。在心肌梗死、心肌病等导致心力衰竭的疾病过程中，LTD4的水平升高会加重心肌细胞损伤和凋亡。目前，针对CysLT1R的多款抗哮喘药物已在临床应用。
“LTD4能特异性结合CysLT2R。二者结合后可激活CysLT2R，使其参与炎症反应和免疫调节，并在多种过敏性疾病和炎症性疾病中扮演重要角色。”但栾晓东说，“由于对CysLT2R的激活机制了解不足，至今尚无专门针对CysLT2R的药物上市。”
为探明这一机制，研究团队对人CysLT2R进行改造，并让其与鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（Gαq蛋白）在昆虫细胞里“合作”。之后，团队采用冷冻电镜技术，成功解析出LTD4结合人CysLT2R与Gαq蛋白复合物的结构，分辨率高达0.315纳米。
这一结构揭示了CysLT2R识别LTD4并与之结合的过程。“LTD4作为激动剂与CysLT2R结合后，会引起CysLT2R的构象变化，从而触发CysLT2R被激活。”栾晓东解释说。
研究团队发现，CysLT2R被激活后，会使它与Gαq蛋白相互作用，并将信号传递给Gαq蛋白。Gαq 蛋白进而激活下游的磷脂酶C-β，促使其产生二酰甘油和肌醇三磷酸等第二信使，并进一步传递信号，进而引发细胞内的一系列反应。栾晓东说，这就像打开了一扇通往微观世界的大门，CysLT2R与LTD4的互动一览无余。
上述研究首次揭示CysLT2R与LTD4结合的高分辨率结构，填补了CysLT2R激活机制的空白，为研究相关疾病的发病机制提供新线索，也为针对CysLT2R的药物研发提供重要理论依据。
“针对CysLT2R研发的药物，有望用于治疗冠心病、高血压、心力衰竭和心律失常等心血管疾病，以及过敏性疾病、炎症性疾病等。”栾晓东表示。
