科技日报实习记者 王晶
肺组织逐渐纤维化，就像肺部被一层水泥牢牢包裹，让肺纤维化患者每次呼吸都格外艰难。目前，肺纤维化的临床治疗手段有限，仅能在一定程度上延缓纤维化进程及降低相关并发症的风险。近年来，开发更安全、有效的新型治疗策略成为研究热点。
近日，清华大学基础医学院科研团队与解放军总医院第一医学中心科研团队联合海南医科大学第一附属医院呼吸与危重症科、重庆金凤实验室等的科研团队，研究开发了一种“外泌体雾化疗法”，为肺纤维化提供了新型治疗策略。相关研究论文刊登在《自然》子刊《信号转导和靶向治疗》上。
肺纤维化会带来哪些健康问题？外泌体治疗的原理是什么？相对于传统的疗法，其有何优点？科技日报记者就此采访了相关专家。
肺纤维化被喻为“不死的癌症”
海南医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科主任医师黄华萍介绍，正常的肺像一块富有弹性的海绵，肺泡就像海绵里的小孔，是气体交换的基本单位。孔与孔之间相连的部分就是肺间质，由结缔组织、血管、淋巴管等组成，起到联结、支撑、固定、营养和代谢支持的关键作用。正是这种精密的间质结构赋予了肺组织良好的顺应性和弹性回缩力，使肺泡能在呼吸过程中有效扩张与回缩，保障高效的气体交换。
而肺组织的纤维化过程可以简单理解为受损的肺组织自我异常修复留下“瘢痕”的过程。“肺纤维化后，原本柔软、有弹性的结构被破坏，肺组织变得像丝瓜瓤或蜂窝，导致肺无法有效扩张和回缩，从而使患者出现呼吸困难。”黄华萍说。由于慢性、进行性发展且目前难以根治的特性，肺纤维化被喻为“不死的癌症”。
航天中心医院重症医学科主任薛晓艳提到，肺纤维化主要分为两大类。一类是特发性肺纤维化，其病因不明，预后较差。另一类是继发性肺纤维化，其有明确诱因，往往继发于风湿免疫性疾病、感染等，比如目前新冠后涌现出的感染相关性肺纤维化。
肺纤维化早期症状隐匿，容易被忽视，可能仅表现为轻微的疲劳或活动耐力降低；随着肺部弹性逐渐下降、换气功能受到影响，症状渐趋明显并进行性加重，大部分患者表现为持续性干咳、活动后呼吸困难，严重时可出现静息状态下呼吸困难。少数患者可能出现咯血、胸痛和喘鸣。肺纤维化还会导致低氧血症，长期低氧和肺部结构改变会增加心脏负担，可能诱发或加重肺动脉高压、右心衰竭等心血管问题。
肺纤维化患者通常还伴有营养不良、代谢紊乱以及心理疾病。黄华萍强调，作为一种慢性、逐渐加重的疾病，肺纤维化会给患者带来巨大的心理压力。数据显示，近40%的患者会出现焦虑、抑郁。尤其在疾病晚期，即使吸氧也常感到难以缓解的憋气和呼吸困难，这种痛苦会显著影响其情绪。
外泌体疗法靶向病灶、精准治疗
“目前，吡非尼酮和尼达尼布这两类是较为常见的用于治疗肺纤维化的药物。”薛晓艳说，但是药物治疗只能维持稳定，延缓肺纤维化进程，却无法逆转纤维化或提高生存率，长期服用成本昂贵，而且会产生一些副作用。肺移植是唯一可以根治肺纤维化的手段，但供体短缺和术后并发症大大限制了其应用。
因此，近年来研究人员尝试利用干细胞疗法、外泌体疗法、基因疗法等新兴手段对肺纤维化进行治疗。近期我国研究团队研发的“外泌体雾化疗法”就是其中一个典型案例。
外泌体是一种细胞外囊泡，属于干细胞的分泌物，内含上千种蛋白质、信使RNA（mRNA）和微小RNA（miRNA），它们在细胞间的信息传递、免疫应答、炎症调控等多个生物过程中发挥着关键作用。论文共同通讯作者、清华大学基础医学院教授常智杰介绍，“外泌体雾化疗法”选择了人脐带间充质干细胞来源的外泌体。将该外泌体经过专门医疗装置雾化成细微颗粒让患者吸入，可使外泌体直接高效抵达肺部病灶区域。外泌体表面表达的CXCR4受体可以识别并结合其配体，实现对肺纤维化病灶的靶向富集，从而增强治疗的精准性。
他解释说，传统的干细胞疗法主要是向人体静脉注射或皮下注射干细胞。如果注射操作不当，干细胞可能会在体内聚集成团，导致肺栓塞、引发免疫排斥反应。在临床应用中还面临干细胞保存运输困难，操作复杂等问题。此外，干细胞进入体内后的定位也存在不确定性，医生往往无法准确追踪其在人体内的分布路径，这就造成了给药精准性不足的隐患。
常智杰说，此次研究的雾化给药途径避免了静脉注射的全身副作用，同时解决了器官靶向的问题。相较于干细胞而言，外泌体在静息状态下比较稳定，致瘤风险较低，不会引发过激免疫反应。且雾化对于大多数患者而言，操作简便，在家中就可进行。
动物实验表明，经雾化吸入人脐带间充质干细胞来源的外泌体后，雾化产生的1—5微米颗粒可直达肺泡，局部药物浓度比静脉注射高3—5倍。实验发现，采用该疗法显著改善了小鼠的肺纤维化进程。与对照组相比，治疗组小鼠的生存率由20%提升至80%。
距离临床应用路还很长
在临床层面，团队开展的临床试验，采用随机、单盲、安慰剂对照设计，共纳入24名肺纤维化患者。结果显示，雾化吸入人脐带间充质干细胞来源外泌体治疗安全性良好，未出现严重不良事件。与仅接受常规药物治疗的对照组相比，接受联合治疗（药物治疗和外泌体雾化治疗）的患者在肺功能和呼吸健康状态方面均显著改善。针对该试验，薛晓艳表示，尤其值得关注的是其中2例肺炎引起的肺纤维化患者在治疗后影像学检查显示病灶显著好转。纤维化进程逆转，在传统治疗中几乎不可能发生。
虽然外泌体雾化疗法可能具有潜在的肺纤维化逆转能力，但从实验室到临床还有很长的一段路要走。
常智杰指出，传统药物治疗和外泌体治疗并不矛盾，通常情况下可以联合治疗。但是他强调，经过干细胞治疗的肺纤维化患者再进行外泌体雾化治疗时要格外小心，因为干细胞治疗后会留存免疫记忆，后续再进行外泌体雾化治疗，可能会引发一定的免疫反应，因此需在专业指导下进行评估和监测。
论文的共同第一作者、常智杰课题组博士生李萌表示，目前外泌体雾化治疗的Ⅰ期临床试验已经完成，要想全面验证临床的有效性，还需要开展更大样本的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验。
此外，常智杰说，要真正把外泌体作为商品药进行批准，面临一定的困难。外泌体里包含了许多蛋白质、核酸，还有一些代谢物，成分复杂，如果用传统药物监管体系来评价，落地应用会面临很大困难。
对此，薛晓艳表示，外泌体就如同中药一样，中药的成分并不单一，但是效果也很好。未来构建更开放的评价体系，将有助于外泌体疗法的推广应用，但无论如何，更好的临床效果才是外泌体疗法能够获得进一步普及的硬道理。
