科技日报记者 张梦然
最新一期《自然·生物技术》发表一项由美国Arc研究所、格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校科学家合作完成的重要成果：他们将基因工程与表观遗传工程结合，研发出一种新型表观遗传编辑平台，能同时修改人类T细胞中多个基因，实现了对T细胞的高效、安全多基因调控，为突破下一代细胞疗法瓶颈提供了解决方案。
为应对这一挑战，研究人员试图利用CRISPR等基因编辑技术，构建功能更强的“装甲”T细胞，但传统方法在同时编辑多个基因时，常因DNA双链断裂引发细胞毒性，导致大量T细胞死亡，严重限制了可扩展性和临床应用。
此次开发的新平台基于CRISPRoff和CRISPRon技术，巧妙避开了这一难题。与传统基因编辑不同，这两种工具不切割DNA，而是通过表观遗传修饰，在基因启动子区域添加或去除甲基化标记，从而可逆地关闭或激活目标基因。这种方式既避免了基因组损伤，又能实现稳定的基因表达调控。
实验表明，该平台可同时修饰多达5个基因，且T细胞存活率显著高于传统方法。研究人员介绍说：“只需短暂引入表观遗传编辑器，T细胞就能‘记住’这些指令。即使经过多次分裂和反复免疫刺激，基因沉默效果依然稳定维持。”他们利用这一平台构建了增强型CAR-T细胞，一方面通过基因工程插入靶向癌细胞的受体，另一方面使用CRISPRoff沉默RASA2基因（一种抑制T细胞活性的“分子制动器”）。
在实验室中，这些经过双重改造的T细胞展现出更强的持久性和抗肿瘤能力，在多次攻击癌细胞后仍未衰竭；而未沉默RASA2基因的标准CAR-T细胞则迅速失去功能。在小鼠白血病模型中，增强型CAR-T细胞显著提升了肿瘤控制效果和动物生存率。这种方法不仅提升了T细胞的功能，还具备系统性重编程的潜力，有望以可扩展的方式生产更高效的治疗产品。
目前，研究人员正积极规划后续的人体试验，相信这项技术将推动下一代CAR-T疗法的发展，特别是在攻克实体瘤方面，将为更多患者带来希望。
总编辑圈点
虽然CAR-T疗法在血癌治疗中效果显著，但它对付实体瘤依然力不从心。T细胞进入实体瘤微环境后容易力竭，需装备更加有力的武器才能对实体瘤展开持续攻击。此次，科研人员改良了基因剪刀技术，不进行基因剪切，而是给目标基因进行标记，给它们装上开关，让其能够根据需要打开和关闭，从而制造出更加强大的“装甲”T细胞。实验证明，当关上抑制T细胞活性的基因后，增强版T细胞可以“大杀四方”。这项技术为实体瘤的细胞疗法打开了新的大门。
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