科技日报记者 刘霞
自“阿尔法折叠2”颠覆蛋白质结构预测以来，人工智能（AI）技术在治疗性抗体设计领域展现出前所未有的应用潜力。
《自然》网站在近日的报道中指出，近年来，多个科研团队利用自主开发的AI工具，辅助设计并成功制备出多种功能各异的治疗性抗体。不过，专家同时提醒，这些抗体的安全性与有效性仍需进一步验证。
抗体药物市场巨大
抗体是免疫系统中识别特定靶标并激发保护性反应的关键蛋白质。与所有蛋白质相同，抗体由氨基酸链折叠形成复杂的三维空间结构，既能阻断病原体侵入细胞，也可标记异常细胞引导免疫系统清除，还能用于递送药物或抑制疾病相关蛋白质的活性。目前全球已有160余种工程化抗体获批用于癌症、感染性疾病及自身免疫性疾病的治疗。
英国牛津大学旗下《抗体治疗》杂志2022年的分析数据显示，随着数千种新型抗体不断涌现，预计到2028年，全球抗体药物市场年收入将突破4550亿美元。正如诺贝尔奖得主、美国华盛顿大学蛋白质设计专家戴维·贝克所言：“抗体已成为制药领域的硬通货。”
然而，传统抗体开发流程通常面临周期长、成本高、挑战大的困境。候选抗体需经历多轮优化，才能具备理想药物的特性，包括良好的溶解性、高度的特异性以及避免脱靶副作用的安全性。美国麻省理工学院机器学习科学家加布里埃尔·科尔索认为，AI的最新进展正在深刻改变抗体研发范式，使完全通过计算手段设计功能性抗体成为现实。
创新成果快速涌现
《自然》和《科学》网站的报道显示，多个研究团队通过专有AI平台和开源模型，已成功开发出系列功能各异的抗体药物。
去年秋季，总部位于华盛顿州的生物技术公司Absci宣布，设计出首个靶向艾滋病病毒（HIV）保守区域——“火山口区”的特异性抗体。该靶点存在于所有HIV毒株中，意味着此类抗体有望成为广谱抗HIV药物。公司联合创始人肖恩·麦克莱恩透露，团队目前正在开展针对子宫内膜异位症、炎症性肠病乃至脱发治疗的抗体研发。
科尔索团队开发了一种名为BoltzGen的AI模型，专精于蛋白质及多肽结合剂的从头设计，涵盖传统抗体与纳米抗体。该模型采用全原子生成架构，能同步处理蛋白质结构预测与结合剂设计，实现原子级精度的结构调控。纳米抗体是科学家在骆驼、羊驼和鲨鱼体内发现的特殊抗体片段，是目前已知最小的具备完整抗原结合功能的天然分子。
今年10月，科尔索团队称，BoltzGen设计的纳米抗体有望靶向癌症、病毒及细菌感染相关的多种蛋白。研究人员在细胞中表达并测试了15种最具潜力的设计，其中多个抗体显示出强效结合能力。不过这些分子尚未进入疾病模型验证阶段。
其他团队也取得了显著进展。今年2月，贝克团队还宣布，通过AI技术发现了能结合所有流感病毒共有蛋白的广谱抗体，为开发通用流感药物开辟了新途径。该团队同期宣布了能有效中和艰难梭菌毒素的抗体，这种感染在医院环境中常见且致死率高。
上个月，美国加州生物技术公司Nabla与AI初创企业Chai Discovery的科学家宣布，除纳米抗体外，他们利用AI工具成功设计了全长抗体。实验数据显示，部分抗体能特异性识别G蛋白偶联受体（GPCR）等传统抗体难以靶向的分子。Nabla团队通过AI平台生成了数万个GPCR结合抗体，其中数十种在实验室测试中表现出与现有药物相当甚至更强的亲和力，而这些传统药物通常需要多年研发周期。
Nabla首席执行官瑟吉·比斯瓦斯表示，若能精准调控GPCR活性，就等于掌握了细胞生物学与疾病进程的关键开关。AI系统正从成功案例中学习，快速生成数百个候选调控分子。
丹麦工业大学蛋白质工程师蒂莫西·詹金斯评价道，这轮AI抗体设计浪潮将对临床候选药物的数量与研发效率产生深远影响。
安全验证任重道远
美国加州大学尔湾分校合成生物学家刘畅认为，完全由AI设计的抗体可能很快进入人体试验阶段。上周，美国Genative生物医学公司启动了针对严重哮喘的抗体药物大规模临床试验。该公司运用AI技术对现有抗体进行优化，显著提升了其结合能力、稳定性及其他药理特性。
不过，尽管现有AI工具已能生成高效设计，但其在不同靶点间的表现仍存在差异，且很难准确预测结合强度等关键参数。人们可能需要数年时间，才能建立起完全依赖AI模型的抗体药物生产体系。
比斯瓦斯也提醒道，人体免疫系统是否会将这些AI设计的抗体识别为外来物质并引发风险？虽然它们与传统抗体结构相似，但仍需严格的临床前安全评估。药物开发者还需要时间来确定AI抗体的最佳应用场景，例如攻克GPCR等传统难题靶点。
他补充道，AI未来可能设计出具有特殊功能的抗体，如穿透血脑屏障或同时识别多个靶点。当科学家能够一键生成抗体雏形，便能将更多精力投入前沿挑战的攻关中。
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