科技日报记者 俞慧友
3月6日，记者从中南大学湘雅医院获悉，该院教授李吉团队联合山东大学教授孙金鹏团队共同开展了一项玫瑰痤疮代谢调控机制与靶向药物开发领域的研究。研究首次揭示了靶向代谢通路干预玫瑰痤疮血管功能障碍的分子机制，并基于α-酮戊二酸受体 1（OXGR1）新靶点开发了新型激动剂，为解决玫瑰痤疮持续性红斑这一临床难题提供了全新的精准治疗策略。相关成果于5日在线发表于国际著名期刊《细胞》上。
玫瑰痤疮是一种多发于面部、极易反复发作的慢性炎症性皮肤病，全球患病率约为5.5%。玫瑰痤疮最突出的临床特征表现为顽固性持续性红斑。这类红斑治疗手段有限，疗效不佳且副作用显著，亟待探索安全、高效的新型治疗策略，解决这一核心的临床痛点。
血管异常扩张是产生持续性红斑的主要病理基础。团队成员、医师肖文沁介绍，血管稳态易受循环代谢状态的影响，玫瑰痤疮患者存在系统性的代谢紊乱。由此，团队将研究重点聚焦于玫瑰痤疮的代谢调控机制。
团队基于玫瑰痤疮患者和健康人群的血清代谢组学结果，发现玫瑰痤疮患者血清中关键代谢物α-酮戊二酸（α-KG）升高，且与红斑严重程度呈正相关。功能研究表明，α-KG 通过激活表达在血管平滑肌细胞膜上的G蛋白偶联受体 （GPCR）OXGR1，改善血管异常扩张，缓解小鼠玫瑰痤疮样表型。进一步机制研究证实，α-KG 与 OXGR1 结合激活了 Gq 信号通路，增强肌球蛋白轻链激酶依赖的肌球蛋白轻链 9磷酸化，从而促进血管平滑肌细胞收缩并抑制病理性血管扩张。这提示α-KG的升高可能是一种代偿性保护反应，而外源补充α-KG可进一步增强该保护效应。
为进一步阐明OXGR1的活化机制，研究团队探究了OXGR1识别α-KG/衣康酸以及受体激活的分子机制，分析揭示了OXGR1区别于经典GPCR的独特双酸识别口袋及配体识别模式。基于该结构基础，团队应用人工智能辅助方法设计并合成了一种兼具高活性与高选择性的新型OXGR1特异性激动剂 A-1。体内实验证实，低剂量A-1即可显著改善小鼠红斑表型，疗效与临床一线药物溴莫尼定相当，但较临床推荐药物具有更少的副作用，具备更高的安全性。
（受访者供图）
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