科技日报记者 刘园园
记者4月3日从西湖大学获悉，该校生命科学学院研究员党波波和周挺团队构建了快速工程化共价蛋白药物的高通量筛选平台，创造性地融合蛋白质工程与化学生物学策略，成功解决了蛋白药物“代谢快”与共价反应“速度慢”的动力学矛盾，为共价蛋白药物的设计提供了新的技术路线。
据了解，当前主流药物存在明显技术短板。共价小分子药物如青霉素、阿司匹林，可与致病靶点形成不可逆结合，但因分子量小，易出现脱靶问题，副作用突出且难以作用于特殊靶点；常规蛋白药物识别靶点精准、安全性较高、副作用较小，却仅能与靶点形成短效结合，需频繁用药。简单言之，前者锁得牢，却不够准；后者认得准，却留不住。
“近年来，研发兼具精准性、长效性与安全性的共价蛋白药物，成为生物医药领域重点攻关方向。”党波波介绍，此前，共价蛋白药物研发面临一个棘手的困境：药物与靶点发生共价反应需要一定时间，而共价蛋白药物由于分子量较小，在体内停留时间太短，往往共价反应尚未完成，药物便已被代谢清除。这成为制约共价蛋白药物发展的核心瓶颈。
为破解这一难题，研究团队通过精密设计蛋白药物骨架结构，固定化学反应基团排布姿态，让药物接触致病靶点时可快速触发共价结合。同时，他们依托酵母表面展示技术搭建高通量筛选系统，设置极短反应时间窗口，开展多轮筛选迭代，择优保留反应速率最优的候选药物。
实验数据显示，通过这种策略，蛋白药物的共价结合速率提升了约100倍。即便药物在体内停留时间极短，也足以在消失殆尽之前牢牢锁住靶点，实现精准与长效兼得。为验证技术实用性，团队开展了多项实证研究，均证明该技术体系稳定有效，安全性能良好。
“此次研究成果建立了一种通用的共价蛋白工程化策略，为共价蛋白药物的研发开辟了新路径。同时，该策略也让一些原本难以成药的蛋白分子，凭借快速锁定靶点的特性，重新获得了成药的可能。”党波波表示。
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