编者按 “十五五”规划纲要明确将“生物医药”定位为战略性新兴产业，并提出“支持创新药临床使用”。2025年，我国批准创新药76个，创新药对外授权交易总金额突破1300亿美元，双双创历史新高。本报今起推出“中国创新药的突围”系列报道，从基础研究突破、技术路线演进、出海格局变迁等维度，回顾中国创新药的跨越式发展，解析前行路上的机遇与挑战。
科技日报记者 陈曦
4月2日，国家药品监督管理局的一纸批文，让中国创新药领域“双喜临门”。同一天，两款由中国企业自主研发的一类创新药获批上市。这两款药分别是佛山瑞迪奥医药有限公司申报的锝[99mTc]佩昔瑞特加肽注射液，以及珠海润都制药股份有限公司申报的盐酸去甲乌药碱注射液。
这是中国创新药产业过去10年跨越式发展的缩影。中国科学家和药企以基础研究为起点，努力推动创新药跨越那条横亘在实验室与病床之间的“死亡之谷”。10年来，越来越多“纸上的发现”转化为“手中的良药”。
存在“万分之一”的“魔咒”
在创新药研发的艰难历程中，存在着“万分之一”的“魔咒”：10000个化合物中，仅有250个能进入临床前研究，5个能进入临床试验，最终不到1个能上市。
新药转化是一条覆盖“靶点发现→候选药物发现→临床前开发→放大生产→临床试验申请→临床试验→新药上市申请→产业化落地→上市后监测”的全链条工程。在这场“万里长征”中，每一个环节都可能决定成败。其中，“成药性”难题是贯穿创新药研发始终的难关。“成药性”是指一个活性分子具备成为安全、有效、质量稳定和生产可行的药物的潜质。从靶点发现到临床前候选化合物，这一阶段是第一道“成药性”难关。
天津药物研究院首席科学家徐为人从事创新药研究20余年，对此深有体会。他说，面对一个基础研究成果，第一个技术判断往往不是它有多“有效”，而是它能否满足“成药性”的多个维度的要求。
南开大学化学学院教授陈悦也认同这个观点。陈悦多年前在阅读《自然》杂志时注意到，一种名为“小白菊内酯”的天然产物能选择性杀死癌症干细胞。
这看似是一个完美的起点，但摆在陈悦面前的却是令人头疼的“成药性”死穴：该物质稳定性极差，暴露在空气中会很快降解；水溶性极低，几乎无法制成制剂；原料提取成本高达18.2万美元/千克，根本不具备商业化可能。
“如果解决不了这些问题，这个发现就只能停留在论文里。”陈悦回忆道，“我们当时面临的选择是：放弃这个活性分子，还是改造它。”
药物研发中还有一道绕不过去的坎：安全性窗口。药物从来不是“绝对安全”的，而是要在疗效和毒性之间找到一个可接受的“治疗窗口”。小分子药物可能脱靶作用于其他蛋白，引发肝毒性或心脏毒性；大分子药物和细胞治疗药物则可能引发免疫风暴或交叉反应。
以细胞药物研发为例。靶点发现与分子设计是细胞药物研发的起点。合源生物科技股份有限公司（以下简称“合源生物”）创始人吕璐璐在创业之初就瞄准了CD19这个靶点——它在大多数B细胞恶性肿瘤中特异性高表达，是一个理想的“身份证”。作为CAR-T技术的核心“导航装置”，CAR分子的目标是精准识别CD19，并引导T细胞去攻击带有CD19的癌细胞。为达成这一目的，抗原结合域的设计十分关键，如果其抓取“身份证”的力度太强，不仅会攻击肿瘤细胞，还可能会误伤正常组织，但力度过低又无法有效清除肿瘤。
这些普遍的“成药性”难题，让新药研发成为一场高风险的“幸存者游戏”。每一个成功跨越“死亡之谷”的药物，都攻克了一道道难关。
多元路径攻克“成药性”难关
面对“成药性”难题，中国的科研团队和药企选择了不同的技术路径。这些路径背后，是化学、生物学、工程学等多个学科的深度交叉。但无论哪条路径，都指向同一个目标：让生物学发现变成可控制、可重复、可规模化的技术操作，既要经得起实验室检测，更要经得起药监部门审评与临床应用的检验。
对于化学药物而言，优化“成药性”的核心手段是结构修饰。科研人员需要在保持核心药效骨架的前提下，“调校”分子的脂溶性、水溶性、代谢稳定性和分布特性等参数。
“这就像给一个天赋异禀但难以驾驭的运动员设计合适的训练方案。”陈悦说。针对小白菊内酯的缺陷，陈悦团队通过化学修饰成功合成了ACT001，解决了稳定性和水溶性问题。
原料成本问题的解决则更具中国智慧：他们在中国特有的植物——山玉兰（辛夷树）的根皮中，发现小白菊内酯含量高达6%，是西方小白菊中含量的60倍。这将提取成本从18.2万美元/千克骤降至1万元人民币/千克。
解决了“出身”问题，技术上的硬仗才刚刚开始。“治疗脑部疾病的难点在于血脑屏障，绝大多数药物都无法通过这道大脑的‘防火墙’，这也是脑胶质瘤、脑转移瘤等中枢神经系统疾病长期缺乏有效药物的根本原因。”陈悦告诉记者。
受到《本草纲目》中对辛夷记载的启示，陈悦团队大胆假设，经过结构改造的ACT001与小白菊内酯属于同一大类化合物，是否也可通过血脑屏障呢？令人欣喜的是，实验结果显示，ACT001在脑部的浓度显著高于血液，这证明其可高效入脑。因此，陈悦将其形象地称为“可逆地开放血脑屏障”。
如果说小分子化学修饰是在原子层面“雕刻”分子，那么细胞治疗药物则是在生命层面“编程”细胞。
在抗原结合域的设计上，合源生物走出了一条自主原研的道路。吕璐璐带领团队，没有照搬国际通用的FMC63序列，而是开发了具有自主知识产权、名为HI19a的CD19 scFv结构。“这个像雷达一样的单链抗体可变区片段，直接决定了CAR-T细胞识别癌细胞的精准度。”吕璐璐介绍，经过大量筛选，该结构在精准识别与安全性之间找到了理想的平衡点。
在进入人体试验之前，候选药物还必须通过一系列严格的临床前评估。这一过程通常需要2—4年，包括药效学研究、药代动力学研究、毒理学研究、制剂开发以及原料开发等。
生产和质量控制是细胞治疗药物从实验室走向临床的核心环节。CAR-T药物的制备需要从患者体内提取T细胞，在体外进行基因改造和扩增，再回输到患者体内。为消除血清带来的感染风险和批次间差异，合源生物自主研发出稳定的无血清培养体系，使其产品中的记忆性T细胞占比高达80%。该产品在安全性上表现优异，商业化阶段3级及以上的细胞因子释放综合征和神经毒性的发生率均低于2.4%，远低于国际同类产品；有效率高达92.8%，优于国际同类产品。
目前，ACT001已获得美国食品药品监督管理局批准的儿童罕见病资格证，其被国家药品监督管理局药品审评中心纳入“突破性治疗品种”名单。
2023年，国家药品监督管理局正式批准合源生物免疫细胞CAR-T治疗产品源瑞达（纳基奥仑赛注射液CNCT19细胞注射液）的新药上市申请，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。
技术路线成熟仍面临挑战
总体来看，中国科研团队在解决“成药性”难题方面已攻克多项技术难点。靶点验证技术日趋成熟，基因编辑、动物模型的应用让科研人员能快速验证靶点的有效性与安全性；天然产物分离与结构鉴定能力显著提升。在各类药物转化过程中，我国已经成功搭建从“实验室小量制备”到“中试放大”的工艺桥梁，质量控制体系也显著提升。
同时也要看到，虽然我国基础研究的源头创新能力逐步提升，创新药研发已取得显著进步，但要实现从“一个产品的成功”到“技术路线的成熟”，仍面临诸多挑战。
“递送技术的瓶颈依然存在。”徐为人解释，小分子药物方面，血脑屏障之外还有胰腺星状细胞屏障等其他生理屏障亟待突破；大分子药物面临胞内靶点的递送难题，抗体无法进入细胞内部；核酸药物的LNP递送在组织靶向性上仍有限制。
“成药性”预测工具的局限同样制约着研发效率。AI辅助药物设计在药代动力学、药效、安全性和药学性质等完整“成药性”预测上的准确性仍显不足，体外—体内相关性模型的建立仍依赖大量试错。
转化链条中的“断点”更是系统性难题。徐为人认为，基础研究与产业需求、临床需求和政策监管等方面存在信息不对称现象，导致从“高校专利”到“企业产品”的技术转移效率偏低。
此外，监管科学的前沿挑战同样不容忽视，细胞治疗、基因编辑等新技术产品的审评标准仍需完善。徐为人认为，“鼓励探索、宽容失败”的创新生态也至关重要。
可以说，从“一个产品的成功”到“技术路线的成熟”，不仅要跨越从实验室到临床前候选化合物之间的鸿沟，未来更需要基础研究、临床前研究、临床医学和监管科学进一步协同发力。
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