科技日报记者 陈曦
记者4月30日从天津市人民医院（南开大学第一附属医院）获悉，该院肛肠外科张海洋博士、张明庆博士等合作，在国际期刊《研究》上发表了一项重要成果。研究首次揭示，一种名为METTL3/14的酶通过调控RNA修饰，导致抗氧化物GPx3水平下降，进而通过“线粒体过氧化物—脂噬—铁死亡”这一链条推动结直肠癌恶性进展。该发现为结直肠癌的靶向治疗和联合治疗提供了全新思路。
据介绍，结直肠癌是全球发病率和死亡率都很高的消化道恶性肿瘤。尽管手术、化疗和靶向治疗不断进步，但晚期患者的耐药和转移问题依然十分棘手。研究指出，结直肠癌的发生发展与代谢重编程密切相关，尤其是脂质代谢失衡。临床上，肥胖和代谢异常是结直肠癌的重要风险因素。
在肿瘤细胞内，大量堆积的脂滴不仅为癌细胞提供能量和膜成分，还能锁住易氧化的脂肪酸，阻止癌细胞发生铁死亡——一种以脂质过氧化为特征的调节性细胞死亡。研究团队发现，一种名为GPx3的抗氧化物在结直肠癌中显著降低，且与患者不良预后相关。GPx3的缺失，主要由METTL3/14复合物介导的m6A RNA甲基化修饰引起。
“我们发现，GPx3下调后，线粒体活性氧爆发式增多。”张海洋介绍，这些活性氧一方面抑制了脂噬——细胞清除脂滴的正常过程，导致脂滴越积越多；另一方面，它们激活β-catenin信号通路，上调DKK1分子，进而提高SLC7A11转运蛋白表达，增强谷胱甘肽合成，最终抑制脂质过氧化，使癌细胞对铁死亡产生抵抗。
在功能实验中，研究人员通过恢复GPx3或敲低DKK1，显著抑制了结直肠癌细胞的增殖、迁移和上皮—间充质转化。动物模型也证实，这些干预措施能有效减缓肿瘤生长和肺转移。
“从临床治疗的角度来看，GPx3这个分子的‘修饰状态’和‘含量高低’，可以作为两项重要参考。”张明庆介绍，一是判断结直肠癌患者的预后好坏，二是预测“铁死亡诱导剂”这类药物对患者是否有效。
这项研究还发现了一条关键的分子链条——“METTL3/14—GPx3—DKK1—SLC7A11”。这条链条上的每一个环节，都有可能成为药物攻击的靶点，帮助克服癌细胞对化疗和铁死亡的抵抗。联合应用m6A甲基化抑制剂以恢复GPx3表达，或使用DKK1中和抗体，有望与铁死亡诱导剂协同作用，增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，尤其为GPx3低表达的侵袭性结直肠癌患者开辟新的治疗路径。
（天津市人民医院供图）
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