冯妍 科技日报记者 王春
中国科学院上海药物研究所研究员徐华强团队与研究员李佳团队协同攻关，从人体生理节律出发，提出药物设计“第一性原理”，创新“脉冲式激活”药物研发新理念，并研发出慢性肝病候选新药Linafexor（CS0159）。相关成果日前发表于国际期刊《自然》。
新药实现“快进快出”
CS0159针对胆汁酸相关肝病设计。胆汁酸由肝脏分泌，帮助人体消化吸收脂肪，代谢异常会引发一系列进展性慢性肝病。此类肝病被称为“慢性癌症”，唯一的根治方案是肝移植，但供体资源紧张。
胆汁酸受体是细胞内感知胆汁酸的“总开关”。长期以来，相关新药研发的思路，是开发以胆汁酸受体为靶点的胆汁酸受体激动剂。然而，过去20多年中虽已有20多个此类药物进入临床试验，却大多效果不佳、副作用大。
问题出在哪？“药学教科书上说，常规药物半衰期越长，效果越好，但这个经验并不适用于胆汁酸代谢疾病。”李佳说，因为人体分泌胆汁酸的过程是节律性、脉冲性的，进餐后，胆汁酸的水平短暂升高，空腹时又迅速回落。然而，为了减少服药次数，过去作用于胆汁酸受体的药物几乎都是长效设计，相当于一直按着胆汁酸分泌的“总开关”，这却会使胆汁酸受体“疲劳”。
“就像闻香水，闻一下可以闻出香味，一直闻着慢慢就闻不到了。”徐华强说。
基于此，研究团队对传统研发思路“反其道而行之”，刻意设计出在人体内能够“快进快出”的分子CS0159。它进入体内后，会被迅速代谢清除，从而使胆汁酸受体获得强力但短暂的“脉冲式”激活，达成与天然胆汁酸同步波动。受体也能因此获得休息与恢复，避免疲劳失灵。
相关实验证明，CS0159在改善实验动物肝病方面的疗效优于其他对照药物，但把它由脉冲式给药改为持续给药后，却表现出严重毒性。这清晰证明，决定安全与疗效的关键，不是分子结构，而是激活时长。
这确证了研究团队提出的药物设计“第一性原理”：健康是一种动态的生理稳态，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律，而非将其打破。李佳称其为“道法自然”。
徐华强介绍，安全性一向是胆汁酸受体相关药物的“老大难”。在美国完成的Ⅰ期临床试验中，CS0159实现了“零药物相关不良事件”，在Ⅱ期临床试验中也展现出明显疗效和突出安全性。
“第一性原理”拓宽思路
CS0159的研发完整呈现了一条从原始理论创新走向临床研究验证的路径：先提出新的药物设计理论，再据此设计出具体分子，并在结构解析、药代动力学、动物药效实验以及人体Ⅰ期临床中逐步加以验证。目前CS0159已完成Ⅱ期临床研究，并启动Ⅲ期临床研究。这为基础研究向原创新药的转化提供了一个有价值的研究案例。
药物设计的“第一性原理”或许具有更广的参考价值。许多生理过程，如激素信号、免疫调节、昼夜节律代谢，同样依赖节律性信号。在药物设计中考虑这些天然节律，可能有助于降低部分新药的研发风险。例如，胆汁酸的分泌异常与糖尿病、高血脂等问题密切相关，虽然当前降糖药、降血脂药物达几十种、上百种之多，但从生理过程出发，从调控胆汁酸分泌入手进行药物研发还存在广阔发展空间。
“全球范围内，已知的罕见病超过7000种，但90%以上无药可用。在生物医药领域，我们希望‘第一性原理’能助力中国生物医药的原始创新，惠及更多患者。”李佳说。
未来，AI与生命科学的结合，将在药物研发中举足轻重。其中，以“第一性原理”为案例的原创理论将成为AI支持新药研发的有力支撑。“AI擅长学习，我们要把这些创新理论教给它，让AI在药物研发中发挥作用。”李佳说。
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