科技日报记者 雍黎 通讯员 曾理
“炎症控制住了，皮肤怎么反而越来越硬？”这是困扰全球血液科医生的难题，也是异基因造血干细胞移植患者术后最深的恐惧。近日，陆军军医大学新桥医院血液病医学中心张曦教授、宋清晓研究员团队在《科学·转化医学》发表研究成果，首次揭示了皮肤慢性移植物抗宿主病（chronic Graft-versus-Host Disease, cGVHD）“久治难愈”的核心机制，找到了打破纤维化恶性循环的关键“开关”，为无数饱受病痛折磨的患者带来了新的希望。
对于接受异基因造血干细胞移植的患者来说，cGVHD是术后最严重的远期并发症，堪称“不死的癌症”。其中，皮肤受累最为常见，患者的皮肤会出现像树皮一样硬化的表现，进而导致关节活动受限，甚至永久性残疾。尽管近年来以JAK抑制剂、ROCK2抑制剂为代表的精准靶向治疗不断取得进展，但面对已经硬化的皮肤，现有治疗手段往往显得力不从心。为什么炎症消退了，硬化却停不下来？这一医学谜题，如今终于有了答案。
该论文通讯作者、新桥医院血液病医学中心主任张曦教授介绍，该研究的第一大发现颠覆了传统认知。长期以来，医学界认为低氧（氧气供应不足）仅仅是组织发炎后的被动结果。但新桥医院团队通过空间转录组、单细胞测序等前沿技术，敏锐地捕捉到：在皮肤cGVHD病灶中，低氧贯穿疾病始终，它不仅仅是“结果”，更是主动驱动疾病走向纤维化的“始作俑者”。
研究的第二大发现揭开了皮肤纤维化为何“停不下来”的秘密。团队首次发现，皮肤cGVHD病灶中存在一种此前未被认识的特殊三级淋巴样结构（Tertiary Lymphoid Structures，TLS）。与肺等其他器官中主要由滤泡辅助性T细胞（Tfh）和B细胞组成的经典TLS不同，皮肤中的TLS主要由CD4⁺T细胞、巨噬细胞和成纤维细胞构成，形成了一个持续驱动纤维化的“铁三角”。它们如同驻扎在病灶深处的“敌军指挥部”，即使炎症逐渐消退，仍不断释放促纤维化信号，使局部异常免疫反应和组织修复失衡持续存在，最终导致皮肤硬化不断加重。
基于上述发现，研究团队进一步提出了新的治疗思路。既然低氧是驱动皮肤纤维化不断进展的关键因素，那么阻断这一恶性循环，就有望从源头遏制疾病进展。他们通过研究发现，抑制缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-Inducible Factor-1α, HIF-1α）、使用磷脂酰肌醇3-激酶δ（Phosphoinositide 3-Kinase δ, PI3Kδ）抑制剂，以及中和白细胞介素-13（Interleukin-13, IL-13），都能有效瓦解这个隐藏在病灶中的“敌军指挥部”，改善局部缺氧环境，打断细胞间的异常“对话”，从而在实验动物模型中显著减轻皮肤硬化，提高生存率。这一项研究提出了“HIF-1α–PI3Kδ–IL-13”通路介导cGVHD皮肤硬化的新机制，为未来开发更加精准、更有效的治疗方法提供了新的方向。
作为国家、军队临床重点专科和国家血液系统疾病临床医学研究中心重庆中心，新桥医院血液病医学中心长期致力于攻克造血干细胞移植并发症的难题。此前，学科带头人张曦教授领衔的“造血干细胞移植并发症防治体系创建与推广应用”项目已荣获国家科技进步奖二等奖，建立了系统的诊治规范。此次发表在《科学·转化医学》上的成果，是该团队在移植物抗宿主病（GVHD）发病机制研究领域的又一里程碑式突破。
张曦表示，下一步，将推动相关基础研究发现向临床试验转化，争取早日让这些“靶向药”应用于临床，有望改变皮肤纤维化“无药可医”的现状，帮助移植患者不仅活下来，更能活得有尊严、有质量。
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