科技日报记者 赵向南
日前，山西锦波生物医药股份有限公司（以下简称“锦波生物”）首创的FAST胶原数据库——AI生物算力中心揭牌，该中心承担“干实验”端的智能计算职能，通过智能胶原蛋白序列筛选、三维结构和功能预测等深度学习，获得目标胶原蛋白。“在人源化胶原蛋白‘从0到1’的探索中，锦波生物始终专注于胶原蛋白精准结构研究，这些珍贵的原始数据是未来胶原蛋白生产的核心资料。”锦波生物董事长杨霞表示。
锦波生物作为人源化胶原蛋白的开创者，通过原始创新和颠覆性研究范式，首次在人Ⅲ型胶原蛋白中发现核心“功能区”，并高清晰度（0.15nm）解析了该功能区原子结构，首次发现人Ⅲ型胶原蛋白活性功能区呈现特殊的164.88°柔性弯曲三螺旋结构，推动了重组胶原蛋白从“单链”迈向了具有高级结构的“三螺旋胶原网”时代，奠定了我国重组人源化胶原蛋白在国际的领先产业地位。基于以上发现，公司建立了以结构生物学为基础的合成生物生产工艺，首次实现了注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维、溶液、凝胶全产业链产品的自主创新。杨霞介绍：“公司已拥有人源化胶原蛋白国内外发明专利218件，完成了17项胶原蛋白原子结构解析，牵头制定了《重组人源化胶原蛋白》行业标准。通过原始创新的人源化胶原蛋白生命材料重塑健康与美丽产业生态，持续巩固重组人源化胶原蛋白的全球技术领先地位和产业话语权。”
从百万序列中锁定胶原蛋白关键结构
胶原蛋白是人体最重要、最基础的生命材料，是细胞外基质（ECM）的核心骨架，胶原蛋白独有的“三螺旋”结构通过不同组装方式，构成极其繁杂、立体、多层的胶原蛋白网络系统，调控细胞命运和器官构建，是人体衰老与疾病的底层结构密码。
人类一直在探寻如何通过直接补充胶原蛋白恢复细胞功能，解决人体衰老和疾病防治问题。传统方法是从动物组织中提取，但是动物胶原蛋白结构与人体胶原蛋白有显著差异，这些差异导致反复注射体内，存在一定的免疫排异风险。“只有结构同源不排异的胶原蛋白才能实现生命材料的功能。”杨霞坦言，“从动物胶原蛋白到人源化胶原蛋白，需消除免疫原性、利用合成生物合成具有精准三螺旋结构的胶原蛋白网、水溶性与网状结构兼容、实现规模化生产四大关键痛点。”
带着这些学科难题，杨霞2008年成立了锦波生物展开了人源化胶原蛋白系列科学攻关。“当时，科学界对胶原蛋白的认知非常有限，对人源化胶原蛋白基础性研究为零。”杨霞说，“精准的胶原分子排列、复杂而精确的胶原蛋白空间网络结构，是研究胶原蛋白生命活动的基础。我们首先要认识其结构、理解功能，从浩如烟海的胶原蛋白基因序列中精准捕捉具有决定性意义的‘黄金功能区’。”
锦波生物携手复旦大学、中国科学院生物物理所组成产学研团队进行科技攻关。“这比大海捞针还难，我们历经了无数个日夜反复试验，有时在一次次失败中感到绝望。”杨霞坦言。
10年攻关，数千次失败……2018年迎来了重要转机，锦波生物科研团队从100多万个序列可能性中层层过滤、步步验证，最终发现只有一个功能区能满足上述4个难题。解析该功能区原子结构后，有了突破性发现：人Ⅲ型胶原蛋白功能区为164.88°精准三螺旋结构。这一结构与众不同，能够像“榫卯”一样自组装、自交联，形成复杂的胶原蛋白纤维网，并通过与细胞的良好相互作用，调控细胞外基质（ECM）的合成，能够实现同源胶原分子的设想。
杨霞说，前人解析的胶原蛋白原子结构都是180°三螺旋。“164.88°三螺旋结构成功解析让人类第一次‘认识’人胶原蛋白的核心结构，这个重大发现是我们打开人源化胶原蛋白世界的钥匙。”杨霞介绍。
基于该关键功能区，锦波生物科研团队成功首次实现了具有164.88°三螺旋结构的人源化胶原蛋白的规模化制备。“这种新型材料与生理盐水进行对照试验，各项指标均未出现免疫排异反应。”功能蛋白山西省重点实验室副主任于玉凤说，这为重组人源化胶原蛋白的广泛应用奠定了科学依据，也是人类第一个利用合成生物技术实现了具有三螺旋结构胶原蛋白的规模化生产。
“实验证实了我的构想，也证明我们选择人源化技术路径是科学的。”杨霞说，“重组人源化胶原蛋白通过生物工程、合成生物学等技术制备，与动物源胶原蛋白相比，‘人源化’优势在于可选择、可优化，高安全性、生物兼容性更优，适用性更广泛。”
成为全球人源化胶原蛋白领跑者
盛夏时节，行走在锦波生物参观走廊，看到无菌无人车间里智能设备高效运转。“生产全流程依托‘AI驱动+合成生物’双轮驱动，实现了人源化胶原蛋白智能化、数字化、标准化生产。”于玉凤说。
“胶原蛋白功能区结构发现不易，但生产人源化胶原蛋白更难。”杨霞感慨万分。“我们走了多年‘弯路’，才蹚出一条人源化胶原蛋白原始创新的路径，才有了安全产品和继续研究胶原蛋白网络如何发挥生命材料的物质基础。”杨霞举例说，在人源化胶原蛋白生产初期，产品中出现絮状物，被误认为是残次品而大量销毁，后来证实这其实是胶原蛋白的天然自组装状态。她说，我们早在2015年就研发出了重组人源化胶原蛋白凝胶，但仅因一个氨基酸序列与人体天然存在差异就果断放弃，因为1个氨基酸错误就会导致整个胶原蛋白网络信息错误和未知隐患，导致产品推迟10年上市。
2021年6月，锦波生物自主研发的“重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维”获批上市。随后几年，公司又陆续开发出注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液和凝胶，也分别获批上市，实现高端植入生物材料重组Ⅲ型人源化胶原蛋白剂型的全覆盖。目前，核心产品累计应用量突破400多万支，几乎无不良反应。“这标志着我们自主创新的这条技术路径是可靠的。”于玉凤表示。
如今，锦波生物建立了全球首个FAST胶原数据库，实现了“基础研究—产业化—临床转化”全链条的加速，研制的人源化胶原蛋白获得多项国际专利授权，覆盖美国、日本、欧洲以及我国香港等多个国家和地区。去年，锦波生物面向全国“张榜”，发布了重组人源胶原蛋白医学用途10个方面科研课题，旨在扩大其医学用途，加速创新成果转化。
“经过多年研究，我们惊喜地发现人源化胶原蛋白在调控肿瘤微环境、促进肌肉再生、血管损伤修复等重大医学领域极具潜在价值。”杨霞表示，我们会始终坚持原始创新的科研精神，用科技为人类健康与美丽贡献“中国方案”。
（锦波生物供图）
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