科技日报记者 张佳欣
如果有一天，医生拿到的不是一种适用于大多数患者的抗癌药，而是一支根据不同患者肿瘤特征“量身定制”的疫苗，会是什么样？过去，这似乎遥不可及。但如今，这样的“癌症疫苗”正在从设想走向临床验证。
8月19日，莫德纳与默沙东宣布，双方联合开发的个体化mRNA癌症疫苗Intismeran autogene（原名mRNA-4157/V940）联合帕博利珠单抗（Keytruda，俗称K药），在黑色素瘤患者的Ⅲ期临床试验上大获成功。两家公司表示，与只用K药相比，联合治疗显著延长了患者的无复发生存期，并改善了无远处转移生存期。
美国《科学美国人》网站将此次试验称为一项“里程碑式”试验。默沙东和莫德纳也表示，这是首项取得积极结果的个体化新抗原疗法Ⅲ期临床试验，也是首项取得积极结果的mRNA癌症疗法Ⅲ期临床试验。此前，这类癌症疫苗已在早期临床研究中显示出潜力，而此次进入更大规模的Ⅲ期试验并再次取得积极结果，意味着这条技术路线获得了更进一步的临床验证。
消息一出，引发广泛关注。不少人好奇：这究竟是一种什么样的疫苗？为何要“量身定制”？它距离真正惠及患者，还有多远？
这不是给健康人打的“预防针”
癌症疫苗并不是一个全新的概念，但它最易被误解的地方，在于常被与HPV疫苗、乙肝疫苗等传统预防性疫苗混为一谈。后者通过预防病毒感染来降低癌症发生风险，而Intismeran走的是另一条路——治疗性疫苗。
顾名思义，它不是给健康人预防癌症用的，而是用于已经患癌、完成肿瘤切除后的患者，作为辅助治疗的一部分。这是因为，肿瘤被手术切除，并不意味着体内一定不存在癌细胞。一些数量极少的癌细胞可能已经离开原发肿瘤，或者残留在体内，现有检查手段未必能够发现。这些细胞日后可能重新形成肿瘤，甚至发生远处转移。
因此，这种治疗的思路，是在手术切除肿瘤后，继续借助免疫系统清除可能残留的癌细胞，降低复发和转移风险。
为每名患者定制一份“抗癌处方”
之所以需要“量身定制”，是因为每个患者的肿瘤都不尽相同。即便同为黑色素瘤，不同个体肿瘤细胞中的基因突变组合也可能天差地别。其中一些突变会使癌细胞产生正常细胞没有的异常蛋白片段，这些能够被免疫系统识别的“靶标”，被称为“新抗原”。
Intismeran的个体化设计，就是从寻找这些新抗原开始。
据默沙东和莫德纳官网介绍，患者完成肿瘤切除后，研究人员会对肿瘤组织进行全外显子组测序和RNA测序，并将肿瘤细胞与正常细胞的遗传信息进行比较，从大量基因突变中寻找肿瘤特有的变化。
这也是AI发挥作用的地方。研究人员利用机器学习算法，从大量候选突变中筛选出最多34种最有可能被患者免疫系统识别的新抗原。简言之，就是先读取癌细胞的“指纹”，再为这名患者制作一份专属“识别名单”。
筛选完成后，研究人员会把相关遗传信息编码进一条mRNA分子，再将其包裹在脂质纳米颗粒中，制成疫苗，通过肌肉注射进入患者体内。由于不同患者肿瘤中的突变组合各异，最终用于制作疫苗的“新抗原清单”也因人而异，因此，每名患者获得的疫苗实际上都是根据自身肿瘤特征定制的。
疫苗进入人体后，mRNA会被细胞翻译成相应的新抗原蛋白，并经过细胞加工和呈递，激活能够识别这些肿瘤特征的T细胞。当T细胞再次遇到带有相应特征的癌细胞时，就有可能将其识别并发起攻击。
而K药则从另一侧发力。它阻断PD-1通路，减轻肿瘤对T细胞的抑制，让已经“训练有素”的抗肿瘤免疫反应更充分地发挥作用。
这种“一人一药”的模式，对生产效率提出了更高要求。据美国生物医药行业媒体Fierce Biotech网站报道，从患者肿瘤取样、测序、新抗原设计，到疫苗制备与给药，整个个体化生产过程需要数周时间。此前临床研究中，对于成功完成新抗原设计的患者，疫苗生产成功率超过99%。
从黑色素瘤走向更多癌症还有多远
此次结果，也让mRNA技术在癌症治疗中的潜力进一步显现。莫德纳CEO斯特凡·班塞尔19日在公司发布的一份解读中激动地表示，多年来，利用mRNA技术读取患者肿瘤独特的遗传“指纹”，并据此设计专门针对该患者癌症的药物，听起来一度像“科幻小说”。如今，这种设想正在获得临床验证。
特斯拉CEO埃隆·马斯克也在社交平台上谈及这一进展，直言mRNA技术具有“巨大潜力”，未来疾病治疗或许会越来越像解决一个“软件问题”。
的确，从肿瘤测序获取信息，到利用AI筛选关键新抗原，再到通过mRNA快速“写入”这些信息，AI与生物技术的结合正在让这种高度个体化的治疗成为可能。《自然》杂志网站指出，个体化癌症疫苗最大的挑战之一恰恰在于其定制过程，而AI已经参与其中，帮助研究人员判断哪些新抗原更可能引发强烈免疫反应。
当然，这并不意味着“癌症疫苗”已能治疗所有癌症。不同癌症、不同患者的基因突变存在差异，哪些突变能够形成有效的新抗原、能否激活足够强的免疫反应，以及肿瘤如何逃避免疫攻击，都需要临床试验逐一验证。
据默沙东官网介绍，双方的INTerpath项目目前包括9项Ⅱ期和Ⅲ期试验，研究范围已经扩展至非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌等多种肿瘤，并在探索胰腺癌、胃癌等疾病。这些研究能否取得类似结果，将进一步检验个体化mRNA疗法的适用范围。
目前公布的还只是试验结果的初步信息，研究仍将继续随访患者，以观察包括总生存期在内的其他指标，完整Ⅲ期试验数据将在后续国际医学会议上公布。《科学美国人》网站指出，即便临床试验取得成功，这款疗法仍需接受美国食品药品监督管理局（FDA）审查。
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