科技日报记者 刘霞
药物想要发挥疗效，关键是精准抵达体内作用靶点。英国《自然》杂志网站近日梳理了药物递送领域六大前沿技术，从免疫逃逸新策略、昼夜节律时序给药，到DNA自组装系统、脑部mRNA递送等，让药物递送变得更精准。
纳米药物免疫逃逸新策略
从1995年获批的首个脂质体纳米药物Doxil，到近年上市的siRNA药物和mRNA疫苗所用的脂质纳米颗粒，聚乙二醇表面修饰（PEG化）一直是延长纳米药物体内循环时间的经典策略。聚乙二醇涂层像一件“隐身衣”，帮纳米药物躲开免疫系统，争取起效时间。
然而，PEG化并非万全之策，纳米药物仍可能引发炎症和严重副作用，安全性亟待提升。
中国南方医科大学科学家对小鼠开展的研究发现，给药前预先静脉注射免疫球蛋白（IVIG），可逆转机体对PEG化纳米药物的免疫清除，提高疗效。接受IVIG的小鼠，第二剂PEG化纳米粒子在血液中停留的时间远长于未接受者。IVIG是从健康人血浆中提取的免疫球蛋白制剂，已获美国食品和药物管理局批准，用于免疫调节与替代治疗。
该策略也适用于多种尺寸的纳米粒子，且不会破坏免疫系统应对外来颗粒的长期能力，对癌症等需多次给药的疾病尤其有益。
按人体昼夜节律精准施药
许多疗法的给药时机至关重要，如降胆固醇的他汀、治骨关节炎的止痛药，以及心血管病和癌症药物。可若需在熟睡时服药，按时用药便格外困难。以类风湿关节炎为例，节律性炎症常在凌晨3点袭来。试验显示，提前几小时服药可减轻疼痛，但患者往往正在酣睡。
为此，美国华盛顿大学医学院科学家开发出一种特殊干细胞植入物，携带人工合成的“时序基因遗传”回路。生物钟信号一响，该遗传回路便释放抗炎药。
该植入物由基因改造的干细胞整合到软骨支架中制成。在关节炎小鼠模型中，它每天在炎症高峰前自动给药，有效控制炎症发作长达一个月。更妙的是，当小鼠作息从白天睡改为夜间睡，细胞也能迅速同步新的昼夜节律。团队表示，这种在最佳时间自动给药的方法，有望治疗多种疾病。
双管齐下对抗真菌
随着抗真菌药物广泛使用，真菌耐药问题日益严重。传统单一靶点药物常因真菌适应性强、耐药传播快而失效。于是，同时打击两个靶点（如细胞膜和DNA）成为新趋势。
中国华东理工大学科学家设计并合成了一种双靶向抗真菌聚合物多烷基聚（2-噁唑啉），其能模拟天然抗真菌肽，同时作用于真菌细胞膜和DNA。
研究证实，患侵袭性念珠菌病的小鼠注射该聚合物后，存活率高于仅接受两性霉素B（AmB）治疗的小鼠；在隐球菌脑膜炎小鼠中，其疗效优于AmB联合5-氟胞嘧啶这一金标准疗法。而且，AmB从新聚合物中缓慢释放，也减少了毒副作用。
团队表示，该方案能否对抗人体内的耐药真菌感染，仍需进一步研究。
智能DNA药物“直捣”癌细胞
在癌症靶向治疗中，抗体-药物偶联物（ADC）将精准识别肿瘤的单克隆抗体与强效杀伤癌细胞的化疗药拼接起来，实现“精准导航+定点爆破”，已在多种血液肿瘤和实体瘤中临床成功。但ADC体积较大，穿透肿瘤能力受限，载药量也有限，限制了其绞杀癌细胞的能力。
为此，瑞士日内瓦大学科学家开发出一种可编程的DNA药物偶联物递送系统，能精准靶向癌细胞。系统依赖几条各司其职的DNA链：有的识别癌症标志物，有的携带毒性药物。
该系统的精妙之处在于，触发后续反应的杂交链式反应启动子被拆成两部分，分别连接靶向两种不同肿瘤生物标志物的亲和体/适配体。只有两种标志物同时出现在同一细胞表面，两段启动子才会靠近、组装成完整启动序列，随即触发杂交链式反应：大量携带化疗药的DNA发夹结构像滚雪球般在肿瘤细胞膜上链式自组装，形成长链聚合物，精准杀伤肿瘤细胞，却不伤及健康组织。
科学家表示，这项技术还可同时组合多种疗法，降低耐药风险。
新型纳米粒子将mRNA送入大脑
脂质纳米颗粒（LNP）已能有效将信使RNA（mRNA）疗法送入肺、脾和骨髓，但在血脑屏障面前，如何跨越障碍将药物精准递送至脑部仍是全球公认的技术瓶颈。
美国纽约西奈山伊坎医学院科学家研发了面向脑部递送的新型脂质纳米颗粒OS4 LNP。静脉注射后，该系统可跨越血脑屏障，高效递送mRNA。
在胶质母细胞瘤小鼠模型中，OS4 LNP搭载白细胞介素-12 mRNA，可抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间。
科学家表示，OS4 LNP系统为阿尔茨海默病、帕金森病、脑肿瘤等多种中枢神经系统疾病提供了全新mRNA治疗策略，有望推动脑部疾病精准治疗的临床转化。
为RNAi药物找到“渗透”通道
在RNAi药物穿透肿瘤方面，科学家似乎也发现了解决之道。
通过RNA干扰（RNAi）发挥作用的药物已用于心血管病、代谢病和部分罕见遗传病，但尚未在癌症治疗中充分发挥潜力，部分原因在于其难以躲过血液降解并穿透实体瘤。
美国佐治亚理工学院科学家研发出自聚纳米水凝胶（SANG），这是一种能吸收并保留大量水的微小聚合物。由于肿瘤周围血管异常，SANG会在癌灶自然蓄积。科学家发现，负载RNAi分子的SANG会在啮齿动物的原发癌灶，以及静脉注射后扩散到全身的癌灶中蓄积。进一步测试显示，这些SANG能抑制致癌基因表达和肿瘤生长，且毒性极小。
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