科技日报记者 孙明源
9月29日，记者从南京医科大学第三附属医院（常州市第二人民医院）了解到，江苏省医学会呼吸病学分会委员、该院呼吸与危重症医学科主任张倩科研团队，近日在《前沿科学》发表了研究论文。该研究揭示了铜稳态失衡通过TNF-α/ATP7A轴破坏气道上皮屏障、促进慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重的新机制，为COPD急性加重的风险评估和精准干预提供了新的研究思路。
张倩介绍，COPD急性加重是推动疾病进展、影响患者预后的重要因素。该研究团队通过分析NHANES数据库，并结合临床病例及一年随访资料发现，COPD急性加重患者血清铜水平升高，较高的铜水平与更频繁的急性加重及更早复发相关。在校正年龄、性别、吸烟史、BMI和肺功能等因素后，这一关联仍然存在。
为进一步明确其作用机制，研究团队利用COPD小鼠、斑马鱼、肺类器官及人支气管上皮细胞等多种模型开展验证。结果显示，铜过载可诱导线粒体功能障碍和氧化应激，降低紧密连接蛋白表达，增加上皮通透性，从而损伤气道上皮屏障。高铜环境还可使COPD小鼠在继发病毒刺激后出现更明显的肺功能下降。
同时，通过进一步研究还发现，铜转运蛋白ATP7A是维持气道上皮细胞铜稳态的关键分子。COPD状态下，炎症因子TNF-α激活NF-κB/p65信号，使p65与CREB1竞争共同的转录共激活因子CBP，进而抑制ATP7A转录，导致铜外排受阻、细胞内铜积聚，并进一步加剧线粒体氧化应激和上皮屏障损伤。
该院呼吸内科医师肖心儒博士说：“我们经过动物实验进一步显示，抗TNF-α治疗能够恢复ATP7A表达、减轻铜积聚及氧化应激，并改善气道上皮屏障；而敲低ATP7A后，这些保护作用明显减弱，进一步证实了ATP7A在该通路中的关键作用。”
张倩表示，该研究系统提出了“TNF-α升高—ATP7A下调—铜积聚—线粒体氧化应激—气道上皮屏障损伤”的COPD急性加重新机制，为未来基于铜稳态及TNF-α/ATP7A通路开展患者分层和精准治疗研究提供了新的理论依据。
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