科技日报记者 张梦然
美国哈佛大学Wyss研究所团队开发出一种基于基因表达的新型“衰老时钟”，并用它筛出一个有望延缓衰老的基因靶点，在动物实验中实现小鼠寿命延长14%。相关成果发表在最新一期《自然·衰老》上。
衰老研究长期依赖表观遗传时钟，即通过检测基因组随年龄增长累积的化学修饰来判断细胞年龄。但这种方法成本高、结果解读困难，很难用于大规模筛选。
此次，研究团队与西班牙CIC bioGUNE-BRTA合作团队换了个思路：任何“回春”过程最终都会体现为基因表达程序的改变，因此可以用转录组数据给细胞测龄。他们用来自不同年龄段捐献者的464个成纤维细胞样本训练机器学习模型，让它像量化汽车各部件的损耗一样，分别量化不同生物学过程的老化程度，再整合为对细胞年龄与健康状态的整体评估。该模型准确捕捉到55岁、65岁和79岁捐献者的细胞系在接受山中因子等干预后的转录组年龄变化。
有了这个可量化的读数，研究团队筛选了一批预测会影响衰老的基因，看哪些在过度表达后能把老年成纤维细胞的衰老评分拉回更年轻水平。
研究显示，得分最高的是编码RNA加工因子SRSF1的基因。动物实验中，SRSF1改善了多项衰老特征，包括停止分裂却不死亡的细胞衰老、蛋白质稳态失衡，以及慢性低度炎症，同时保住了细胞的原有身份。在肝脏中主要累积SRSF1的老年小鼠，衰老速度减缓，寿命延长14%。
这条研究思路可追溯到2006年山中伸弥的诺贝尔奖发现：4个“山中因子”能把成熟细胞重编程回多能状态，短时表达则可部分逆转衰老特征。但由于其过度表达会增加致癌风险，寻找更安全的替代因子就成为了研究方向。
研究团队表示，若能配合合适的递送系统，单个经验证的“回春”基因，未来有望发展为器官或组织特异性的基因疗法。
总编辑圈点
过去研究衰老，科学家手里的“尺子”是表观遗传时钟，靠读取基因上的化学修饰来判断细胞几岁了。但这把尺子又贵又难读，想拿它去成千上万次地试药、筛基因很困难。这次科学家们做的事，相当于换了一把便宜又好用的尺子：直接看基因的表达情况来给细胞测龄。衰老本质上就是基因“该开的开不动、该关的关不严”，那么读这套表达程序也就能读出年龄。更令人激动的是，它打破了一个困扰学界近20年的僵局：山中因子确实能让细胞回春，但它也会让细胞退回多能状态，有致癌风险，所以一直没法直接用在人身上。现在看，似乎有望出现一个可以安全落地的技术方向。
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