我首次揭示NuA4/Tip60复合体组装和调控机制
中国科技网·科技日报讯（记者 吴长锋）3月20日，《自然·通讯》杂志上在线发表中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实验室蔡刚课题组，与加拿大拉瓦尔大学癌症研究中心Jacques Côté教授课题组联合攻关，解析了来源酿酒酵母的乙酰转移酶NuA4/Tip60复合体的4.7埃分辨率的冷冻电镜结构，清晰描绘了亚基间的相互作用界面，揭示了NuA4/Tip60组装和调控的机制。
NuA4/TIP60复合体是进化中非常保守和必需的多亚基复合体，广泛参与了基因转录激活、DNA损伤修复、细胞周期等重要的细胞生理过程，关键性地调控新陈代谢，自噬和细胞稳态，干细胞的维持和更新。人类催化亚基Tip60与其他几个NuA4/TIP60亚基包括TRRAP的突变，与多种癌症，如结肠癌，乳腺癌和前列腺肿瘤的肿瘤发生密切关联。
由于受限于NuA4/TIP60复合体高度的组成的复杂性和构象的多变性，传统的分析手段难以达到足够的精度，迄今为止，人们对NuA4/TIP60复杂装配及其调控机制的理解受到了严重阻碍。
图NuA4/TIP60复合体的亚基/模块架构及其高分辨率冷冻电镜结构
蔡刚教授课题组利用冷冻电镜，解析了4.7埃分辨率的NuA4/TIP60复合体TEEAA亚复合物的高分辨率结构，清晰揭示NuA4/Tip60的组装及其调节界面，功能验证了结构发现的NuA4/Tip60复合体组装和调控界面。该研究首次鉴定出与癌症直接相关的TRRAP突变聚集在NuA4/TIP60组装界面上，该界面同时是多种翻译后修饰重要调控的热点，阐明了NuA4/TIP60复合体的组装及其精细调控具有重要的生理意义，有助于进一步了解相关癌症发生的机制和精准标志物的建立。
研究表明，NuA4/TIP60在几种多发癌症（例如乳腺癌和前列腺癌）中显著下调，其抑制剂可专门针对癌细胞而不是健康细胞。研发特异性的NuA4/TIP60的抑制剂将为个性化治疗癌症带来重大突破。未来，蔡刚课题组将着力解析NuA4/Tip60全酶复合体的不同功能状态的高分辨率结构及其底物选择性和催化机制，希望能够帮助设计NuA4/TIP60的特异性抑制剂。
