科技日报记者 张佳星
8月12日，一种装配了智能基因传感器的益生菌获得国际期刊《自然》的报道。
“加入益生菌是我们团队原创设计合成的智能基因线路。”论文通讯作者、华东师范大学生命科学院院长叶海峰告诉科技日报记者，其中的传感器能够敏锐地感知身体葡萄糖浓度，“指挥”下游基因的合成，从而实现智能控制。
我国科学家团队还将这一智能元器件与当下备受关注的司美格鲁肽等GLP-1（胰高糖素样肽1）类似物表达基因连接，形成了能够控制药物浓度的智能基因线路，并在小鼠及非人灵长类动物试验中证明了有效性和安全性。
最困难的是寻找传感器元件
“合成生物学领域有一些通用元器件，团队此前比较擅长开发对光敏感的传感器，但这次需要的是能灵敏地感应到动物体内血糖浓度变化的调控元器件。”叶海峰说，团队查阅大量资料，发现并没有合适的元器件可以直接用于组装基因线路。
一切要从零开始。“此前，团队始终找不到合适物种来源的生物模块，要么难以获得，要么不够敏感，直到现在的论文第一作者、华东师范大学生命科学院研究员管宁子加入团队。”叶海峰说，传感器元器件往往来自不同的微生物物种，需要对各类微生物的特性十分了解，比如哪些耐糖、哪些对糖敏感。
微生物家族非常庞大，找对细菌类型并在基因组中找准能响应调控的基因线路无异于大海捞针。
“葡萄糖需要氧气才能分解，因此如果微生物发展出对葡萄糖异常敏感的能力，极有可能是好氧菌。”管宁子告诉科技日报记者，顺着这个思路，团队缩小甄别范围，在尝试了十几个物种来源的生物模块之后，最终锁定了一种严格好氧菌中的HexR（己糖代谢）转录调控蛋白，可用于葡萄糖响应基因线路的构建。
“这个调控蛋白的敏感性，得益于它有一位葡萄糖代谢产物的‘好友’。”管宁子解释，葡萄糖浓度低时，HexR蛋白独自“趴”在基因启动单元上，锁死基因表达；一旦葡萄糖浓度升高并代谢为一种名为KDPG的代谢物，HexR就会走下启动单元和“好友”牵手，基因线路就打通了。
“葡萄糖传感器是最核心也是最难的部分。”叶海峰说，找到了关键的功能元件，团队历经3—4年成功自主构建出可用于合成生物学的传感器。
与“网红”降糖药开展对比试验
有了自主构建的传感器，后续研究水到渠成。“把这个合成部件重新编程，设计到益生菌底盘里，接下来做功能测试，相对比较快。”叶海峰说，团队选用了一种名为“大肠杆菌Nissle 1917”的益生菌作为底盘细胞，选择它的原因之一是离应用更进一步，因为该菌种已在部分上市销售的益生菌产品中应用了。
团队把智能感知葡萄糖的基因传感器与要调控的GLP-1编码基因连接起来进行编程和集成设计，将其植入益生菌，构建了名为“GIFT”的智能工程益生菌。“它有望进一步发展成为智能活体药物。”叶海峰说，团队不断摸索开展补充试验，让智能工程菌逐步具备应用价值。
当前，司美格鲁肽等药物广泛用于治疗糖尿病和超重，但长期、大剂量使用会有副作用，临床上发现用药不当，可导致甲状腺激素分泌异常、甲状腺结节增大及严重的胃肠道副反应等问题。智能益生菌按需自主合成的策略则能够在有效治疗的同时避免副作用。
为了给出可信证明，团队将GIFT细胞与司美格鲁肽进行了比较。结果显示，司美格鲁肽注射后6小时即触发小鼠免疫球蛋白E升高、干扰素β升高等炎性现象，提示过敏、甲状腺相关不良反应等，而口服GIFT细胞未发生副作用。
“口服的方式能让智能益生菌的应用更易普及。”叶海峰说，团队在2型糖尿病食蟹猴上开展测试，单次口服GIFT后，其血糖显著下降，每3天口服一次，持续5周观察全程均可保持血糖平稳可控。
“非人灵长类动物的研究结果给了团队很大的信心。”叶海峰表示，科研成果要以转化应用作为目标，未来团队将进一步验证智能益生菌菌株的长期安全性，推动技术的临床转化与产业化落地，为糖尿病管理打通可行新路径。
