科技日报记者 王祝华
在肿瘤免疫治疗领域，三级淋巴结构（TLS）作为肿瘤微环境中的“免疫枢纽”，其发育状态与患者预后及治疗响应密切相关。4月8日，记者从三亚华大生命科学研究院获悉，中山大学附属第一医院联合华大生命科学研究院等团队，利用自主研发的高分辨率时空组学技术Stereo-seq，首次绘制出肝细胞癌中TLS的全景发育图谱，揭示色氨酸代谢通路在TLS成熟过程中的关键调控作用。此项研究为肝癌及多种实体瘤的早期诊断和免疫治疗方案优化提供了全新策略。相关成果近日发表在《癌细胞》上。
TLS被称为肿瘤内的“微型淋巴结”，成熟TLS的存在往往预示着更好的免疫治疗效果。然而，传统临床手段难以精准解析TLS的空间分布异质性及功能差异，成为制约其临床应用的关键瓶颈。研究团队依托华大Stereo-seq技术的亚细胞级分辨率优势，对肝细胞癌患者样本中的TLS进行原位鉴定与精准注释，在国际上首次建立了基于发育轨迹的TLS分类模型。通过整合基因表达特征、空间共表达模式及免疫细胞空间聚类分析，团队在患者队列中识别出937个TLS，其中成熟型69个。更重要的是，研究首次将未成熟TLS细分为“趋向成熟型”和“偏离成熟型”两类，前者表现出T细胞功能通路显著激活及与B细胞的紧密互作，提示其在免疫治疗中具有关键调控潜力。借助机器学习技术，团队实现了TLS状态的精准区分，突破了传统“成熟/未成熟”的二元分类局限，揭示了TLS发育的连续性动态过程，为临床预判免疫治疗效果提供了新的分子标志物。
通过深度数据挖掘，研究团队发现肝癌细胞的色氨酸代谢通路对TLS成熟具有决定性影响。数据显示，高表达色氨酸代谢关键酶TDO2的区域更易形成“偏离成熟型”TLS，而初始B细胞和生发中心B细胞在“偏离成熟型”TLS中的色氨酸代谢活性显著富集。为验证这一机制，团队在小鼠肝癌模型中开展功能实验，发现低色氨酸饮食可显著提升成熟TLS密度，改善肿瘤微环境。进一步研究表明，抑制TDO2活性或联合抗PD-1治疗，能协同增加成熟TLS数量并缩小肿瘤体积，证实色氨酸代谢通路是调控TLS成熟及免疫治疗响应的关键靶点。这一发现揭示了肿瘤细胞通过代谢重编程“劫持”TLS发育的新机制，为开发“代谢调控+免疫治疗”联合方案提供了实验依据，也解释了部分患者对免疫治疗无响应的重要原因。
三亚华大生命科学研究院主任科学家白寅琪博士表示，研究发现“趋向成熟型”TLS与免疫检查点抑制剂疗效高度相关，未来可通过检测这类TLS的存在及状态，筛选最可能受益的患者群体。目前研究团队正在推进相关生物标志物的临床验证，并探索TDO2抑制剂与现有免疫疗法的联合应用方案，有望打破部分患者的治疗耐药困境。
