科技日报记者 江耘 通讯员 周炜
9月10日，国际顶尖科技期刊《自然》刊发了由良渚实验室/国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士、良渚实验室俞晓敏研究员、良渚实验室/浙江大学生命科学研究院周青教授研究团队合作完成的科研论文。该研究首次证实人类由单个基因PLD4的缺陷可导致系统性红斑狼疮，并阐明其致病机制，为系统性红斑狼疮的精准诊疗提供了重要理论依据。
系统性红斑狼疮是一种临床表现异质性高、多系统受累的自身免疫性疾病，患者常伴有特异性自身抗体阳性及补体激活。这一疾病的确切发病机制尚未完全明确，遗传因素与免疫异常在其发生发展中起关键作用。发现单基因狼疮可为深入理解系统性红斑狼疮发病的分子机制及开发靶向治疗策略提供崭新的视角。目前，科学界已陆续鉴定30余种由单个基因突变导致的狼疮。
研究人员通过全外显子组测序，鉴定到5例狼疮肾炎患者存在PLD4基因突变。PLD4突变属于隐性遗传，患者的两个PLD4等位基因都有突变，而患者父母仅为PLD4突变基因的携带者，没有发病。这一发现首次证实了人类PLD4缺陷与狼疮的关系。PLD4在树突状细胞、B细胞和单核细胞中高表达，它们编码一种“单链核酸外切酶”的蛋白。这种蛋白就像一把剪刀，切割降解出现在细胞溶酶体内的单链核酸。
研究团队发现，PLD4缺陷患者的PLD4蛋白活性显著降低，就像剪刀钝了，这一变化介导了过度免疫反应的发生。在这类患者的树突状细胞中，TLR7/TLR9信号通路及其下游I型干扰素的免疫响应明显增强，并伴随多种炎症因子表达水平升高。
为揭示PLD4缺失在系统性红斑狼疮中的致病机制及其主要效应免疫细胞群，研究人员构建了PLD4基因敲除小鼠模型。结果显示，PLD4缺陷小鼠表现出典型的狼疮样表型，包括体重减轻、脾脏肿大、自身抗体升高及肾脏免疫复合物沉积等。多组织炎症分析显示，肾脏是PLD4缺陷小鼠受累最为显著的器官，与人类患者的临床肾脏表型高度一致。
此外，这些小鼠的肾脏中不仅实质细胞炎症反应增强，还伴有大量免疫细胞的出现，尤其是浆细胞样树突状细胞及浆细胞的显著增多。它们进一步招募了更多的免疫细胞，引发了持续的炎症与自身抗体的产生。研究显示，PLD4缺陷的患者和小鼠，都有I型干扰素信号通路过度激活的现象。
在治疗探索方面，研究团队采用JAK抑制剂巴瑞替尼对PLD4缺陷小鼠进行干预，发现巴瑞替尼可显著缓解缺陷小鼠体重下降、自身抗体产生及组织炎症等症状。巴瑞替尼还在患者来源的炎症细胞中有效抑制了I型干扰素通路的过度激活，为携带PLD4突变的系统性红斑狼疮患者提供了潜在的精准治疗策略。
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