科技日报记者 刘园园
记者10月20日获悉，西湖大学生命科学学院卢培龙研究团队联合西湖大学李波等团队，历时六年实现两项“世界首次”——首次实现电压门控阴离子通道的精确从头设计、首次完成人工设计离子通道蛋白的体内实验，推动蛋白质设计领域实现重要突破。相关研究日前刊发在《细胞》期刊。
“在人体内，神经细胞、肌肉细胞等大部分细胞的表面，都分布着离子通道。它们的任务是连接细胞内外，精准传递信息。”卢培龙介绍，天然电压门控离子通道能感知电压变化控制“开关”，还可筛选特定离子，如同“安检闸机”。
卢培龙团队曾于2020年实现跨膜孔蛋白的从头设计，但设计天然电压门控离子通道难度极高：通道需稳固镶嵌细胞膜、具备电压感应“闸机”、精准筛选离子，且要从静态设计转向动态响应，此前尚无先例。
研究团队尝试先打造稳定通道骨架。结合传统蛋白质设计算法与深度学习方法，研究团队成员周晨从头生成五聚体跨膜蛋白——俯视如五瓣紫荆花，可形成离子通道；正面呈“倒漏斗”型，为实现“门控”和“单向运输”提供理想基础。
关键的“闸机”设计更具挑战。研究团队在通道特定位置引入了三层精氨酸，让其既可作为电压传感器，又可对离子进行选择过滤。
实验结果显示，电压达40毫伏时，电流曲线显著上升，且电压越高“闸机”开放概率越大，完全符合“电压门控”的设计初衷。同时，该通道仅允许阴离子通过，而不能通过阳离子，具备离子“筛选”功能，展示了从头设计的强大功能。
至此，研究团队实现了蛋白质设计领域的重要突破——从设计静态结构的膜蛋白，跨越到可以设计具有动态变化、能够对外界刺激做出响应并发生构象变化的跨膜蛋白。随后，研究团队与西湖大学李波团队合作，将人工通道植入小鼠大脑神经元，发现小鼠神经元放电频率显著降低，证明人工设计的离子通道蛋白可在生理条件下发挥作用。
“这项研究成果展示了蛋白质从头设计的巨大潜力，也意味着我们距离开发能够调控细胞和神经活动的人工设计离子通道蛋白药物更近了一步。”卢培龙表示。
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