科技日报记者 罗云鹏
人体内的免疫系统就像一支庞大而精密的“护卫队”，每一个免疫细胞都是一名独特的“士兵”，它们各司其职又紧密配合，守护着人体健康。然而，长期以来，科学家们观察这个复杂的微观世界都像是隔着一层“毛玻璃”——虽然知道免疫细胞种类繁多，却难以看清每个细胞的具体特征和它们之间的调控关系。
深圳华大生命科学研究院牵头建设的基因组多维解析技术全国重点实验室联合上海交通大学医学院附属瑞金医院、山西医科大学等多家机构的研究团队，通过对中国自然人群队列中超过1000万个外周血免疫细胞进行系统性多组学深度解析，绘制出高分辨率人群免疫多组学图谱（CIMA）。这也是全球首个千万级免疫细胞图谱。相关研究成果前不久发表在《科学》上。
突破免疫学研究传统视角局限
传统免疫学研究大多停留在主要细胞类型层面，这就好比只能区分免疫细胞中哪些是“陆军”，哪些是“海军”，但对内部更精细的兵种构成知之甚少。有了CIMA，就像为研究配备了一台高清“显微镜”，突破了以往免疫学研究视角的局限。
中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院院长宁光介绍：“CIMA通过千万级细胞分析，系统解析了遗传、年龄、性别等因素对免疫系统的精细影响，为人群复杂疾病的机制研究和精准防治提供了至关重要的免疫学视角和数据支撑。”
基于千万级外周血免疫细胞的单细胞转录组、表观组数据，以及血浆脂质组、代谢组的多组学数据，研究团队成功鉴定出73种免疫细胞亚型，其中包括那些在血液中占比不足千分之一的罕见细胞。
这些细胞虽然数量稀少，却在特定免疫应答中发挥着关键作用。以往的研究方法很难捕捉到这些稀有细胞，而此研究借助千万规模的单细胞数据，终于让这些“神秘士兵”露出了真容。
研究团队为每种细胞建立了详细的“身份证”，记录了它们的分布及基因表达特征，并且结合志愿者的生理数据，探索出年龄和性别等因素与特定免疫细胞特征的关联性。
如果把不同类型的免疫细胞看作“免疫大军”的各个“兵种”，那么基因调控网络就是它们的“指挥系统”。依托高质量的单细胞多组学数据，研究团队绘制出免疫细胞的基因调控图谱，揭示了转录因子如何精确指挥1万多个靶基因工作。
研究发现，不同的免疫细胞类型拥有独特的调控模式，而且这个“指挥系统”还具有很强的适应性，会随着衰老情况和性别调整策略。这解释了为什么老年人更容易感染某些疾病，也为理解自身免疫性疾病中存在的性别差异提供了新线索。
同时，团队还将目光投向长期以来被称为基因组“暗物质”的非编码区域。这类区域虽然不直接参与蛋白质编码，但能决定基因的激活及其表达水平。通过与全基因组测序数据相结合，研究团队发现了9600个受遗传调控的基因和超过5万个染色质开放区域。其中，近三分之一的调控效应具有细胞类型特异性，这意味着同一个“基因开关”在不同细胞中扮演着不同角色，为理解同一个基因变异为何与多种疾病相关提供了关键证据。
研究团队还发现免疫细胞的调控系统具有显著动态性，在B细胞和单核细胞分化过程中，近半数遗传调控效应会随着细胞状态改变而动态变化。
开辟疾病精准防治新路径
每个人身上都带有一定的遗传变异，但究竟哪些变异会真正影响免疫系统和导致疾病？过去人们知道某些位点与疾病有关，但不一定清楚其致病机制。
研究团队整合了154种分子和疾病性状的数据，在68种免疫细胞中发现了1196个显著的遗传关联。其中，73.2%的关联仅存在于特定细胞类型中。这意味着，研究人员不仅知道了哪个变异与某种疾病相关，还可以利用这张“高清导航图”，进一步回答这个变异主要在哪一类免疫细胞里发挥作用，以及通过影响哪个基因、哪条通路，改变了疾病发生的风险。
中国科学院深圳先进技术研究院研究员李汉杰评价道：“这种‘全景式’资源在规模和分辨率上达到国际领先水平。更重要的是，它在全球免疫组学图谱中，为东亚人群提供了系统而具有高分辨率的基础资源，为疾病易感性、免疫衰老与群体差异研究奠定了关键基线。”
以哮喘为例，研究揭示了一个关键变异如何在特定的调节性T细胞中调控某个基因的表达，进而影响炎症因子水平，最终提高个体的哮喘风险。这个发现不仅解释了该位点影响哮喘易感性的机制，也为未来开发精准治疗策略提供了方向。
研究还发现，超过三分之二的疾病相关变异具有细胞类型特异性，这意味着要真正理解疾病机制，必须要在正确的细胞类型中寻找答案。
而面对海量的非编码变异，如何快速判断它们的功能？研究团队开发了一种创新的AI解决方案——CIMA细胞语言模型。该工具就像一位精通基因语言的“预言家”，能够准确预测染色质可及性，评估非编码变异可能带来的功能影响，为疾病机制研究和药物靶点发现提供智能辅助。
在对32种免疫细胞的测试中，该模型表现出非常高的准确度，并成功预测出多个疾病相关非编码变异的功能效应。
这一研究框架也体现了将细胞图谱分析与更通用的基因组基础大模型进行关联与整合的潜力。这种融合旨在构建从DNA序列到细胞功能的多层次、可解释的智能预测框架，为理解生命调控机制和加速生物医学发现开辟新路径。
华大集团首席执行官尹烨介绍，CIMA二期已启动，将与细胞组学技术（Stereo-cell）等新技术结合，深耕重大疾病领域。
目前，该系统性研究框架及产生的高质量数据，已参与推动创新孵化。“CIMA构建了人群高分辨率免疫参考图谱。”中国工程院院士、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）院长程涛说，这一研究不仅在单细胞水平绘制了遗传变异对基因表达和染色质开放性的影响，更通过多组学整合，阐明了众多与免疫疾病风险相关的多效性调控位点，将遗传关联推向机制理解。同时，创新开发的CIMA细胞语言模型，为从序列和表达信息预测染色质状态及评估非编码变异功能提供了新工具。
网友评论
