科技日报记者 王春
肿瘤转移是癌症患者死亡的主因，转移过程中形成的转移瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”。
近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王广川研究团队合作建立一种新型技术平台——CLIM-TIME，揭示了肿瘤遗传突变“改造”微环境进而导致免疫治疗耐药的基本规律，还成功识别了可显著提升免疫T细胞功效及治疗疗效的靶点。相关论文于2月12日在线发表于《细胞》。
研究团队借助CLIM-TIME技术揭示免疫细胞空间分布，还基于该技术将391种常见肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境划分为7种类型。研究发现，DNA损伤修复的基因缺失形成的转移瘤微环境中有大量免疫细胞“入驻”，肿瘤对免疫药物“敏感”；而另一种导致YAP激活的抑癌基因缺失则会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗疗效受限。
研究团队以“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境为研究对象，进一步研究发现，这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加，形成致密结构阻碍T细胞进入肿瘤内部。
研究团队锁定了维持微环境“屏障”结构的一个关键分子——LOXL2（赖氨酸氧化酶样蛋白2）。抑制LOXL2，可显著减少肿瘤中的胶原沉积，让T细胞突破“屏障”杀伤肿瘤细胞，在多种动物模型中均有效增强免疫治疗的抗肿瘤效果。
此外，团队通过机器学习鉴定出关键因果基因，并构建了“利用30个特征基因的表达”来准确预测免疫治疗效果的模型。
该研究首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，为破解转移瘤免疫耐药难题提供了技术平台与治疗新思路。
网友评论
