科技日报记者 江耘 实习生 姚佩琦
当地时间4月13日，浙江大学医学院李晓明教授团队联合药学院董晓武教授、医学院张岩教授团队，在《细胞》期刊发表研究成果。团队原创设计出具有显著镇痛作用，又削弱大麻耐药、成瘾等副作用的新型小分子药物。
据悉，这项“十年磨一剑”的研究，为非阿片类镇痛药和抗焦虑、抑郁等情感障碍药物的研发开辟了全新路径。对于这一具有里程碑意义的成果，审稿专家给予“精彩的杰作和壮举”的评价。
去毒留效，锚定大麻药用核心靶点
当前，焦虑症、抑郁症等情感障碍类疾病多发，困扰人类健康。目前，抗焦虑和抑郁的药物虽有一定疗效，同时也存在起效慢、长期服用、副作用大、对部分患者无效等问题。
寻找和研发治疗焦虑的高效药物，成为全球众多科研工作者为之努力的目标。“要发现新的靶点和药物，研究并阐明焦虑和抑郁发病的机制是第一步。”李晓明说。
其团队经过10多年研究发现，大脑内杏仁核活性增高，是导致焦虑和抑郁发生的主要原因。那么，降低或抑制杏仁核的活性，是不是就可以治疗焦虑和抑郁了？如何降低杏仁核的活性？
受到屠呦呦从《肘后备急方》中获得青蒿素研发灵感的启发，李晓明团队沿着古人的智慧寻找能抑制杏仁核活性，且在临床有一定提示的药。
从唐朝《本草拾遗》到古罗马《药物论》，这些古老记载已证明大麻有调控情绪、缓解疼痛等相关药物作用。但大麻类物质却始终在治疗效用与成瘾危害之间走钢丝，其耐受、成瘾、认知损害等是危害人体健康的副作用。
大麻的药用与毒性之争，核心在于其作用机制的未知。“如何剥离大麻耐受、成瘾等毒副作用而保留调控情绪和镇痛等的治疗效果，做到‘去毒留效’，是国际神经科学界和药学界一直没解决的科学难题。”李晓明表示，团队过去很长时间致力于解决两个问题。一是大麻调控焦虑、抑郁和镇痛的神经机制是什么？二是如何解耦大麻产生的副作用？
团队通过抑郁动物模型研究发现，抑郁时杏仁核大麻素1型受体（CB1）表达明显下降，外源性大麻素可通过激活杏仁核CB1，抑制杏仁核活性从而产生抗抑郁等情绪调控作用。研究结果说明，大麻调控情绪主要是通过调控杏仁核活性来实现的。
同时，团队还研究了大麻镇痛的中枢机制，发现丘脑区域CB1可调控疼痛的阈值，是大麻中枢镇痛的核心靶点。这一系列成果，为后续“去毒留效”的药物设计奠定了基础。
破解百年难题，理性设计新分子诞生
明确了调控情绪和镇痛的机制，接下来就是解耦大麻的抗焦虑、镇痛作用和副作用。此前科学家已经发现，大麻受体是G蛋白偶联受体（GPCR），其下游有两条信号通路：一条路径Gi/o信号主要负责镇痛等治疗效应，另一条路径β-arrestin信号则与药物耐受、成瘾等副作用密切相关。大麻与受体结合后，会同时激活这两条通路，能否实现两条通路的“解耦”，是研发安全新型药物的核心关键。
以前科学家一直没搞清楚CB1结合β-arrestin信号通路的受体结构，这是GPCR领域的百年国际难题。
团队先后与张岩、董晓武团队合作，在国际上首次解析出大麻受体与β-arrestin结合的结构，后将解析的结构输入自研的CB1模型进行训练，进行人工智能辅助虚拟设计只激活G蛋白信号通路，不激活产生副作用的β-arrestin信号通路的小分子化合物。
通过三年左右的时间，他们最终设计出了人工合成的新型小分子药物。
细胞水平模型检测显示，类大麻小分子能激活G蛋白信号通路，对β-arrestin信号通路要么不激活，要么激活程度很小。动物模型实验显示，类大麻小分子对急性痛、慢性痛、炎性痛、伤口痛、神经痛等都有很好的镇痛效果。
通过副作用测试显示，耐药性、成瘾性等关键副作用指标上，类大麻小分子均没有出现明显经典大麻类药物所带来的这些副作用。
类大麻小分子并非“发现”，而是“理性设计”出的全新分子，它只激活大麻CB1受体G蛋白信号通路，不激活产生副作用的β-Arrestin信号通路，是首次基于结构理性设计的靶向CB1受体的激动剂。
“我们的研究就是要从临床问题出发，通过基础研究阐明疾病发病的机制，发现治疗的靶点，研发有效的药物，希望最终能解除患者的痛苦。”李晓明说，从2015年启动相关研究至今，团队十余年来一直聚焦焦虑、抑郁等情感障碍的发病机制、治疗靶点和临床转化研究，形成了“疾病模型—神经机制—分子靶点—结构解析—药物设计—疾病模型验证”的全链条研究范式。
团队并未止步于此，他们将研究推进至大动物模型，在更复杂的生理病理系统中验证了小分子的疗效与安全性，为开发新型有效安全的镇痛、抗抑郁、抗焦虑药物打下了基础。
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