科技日报记者 王春
生命体如何从一个受精卵发育为完整个体？成体组织在损伤后又如何启动再生修复？Wnt信号通路在这些过程中发挥着核心“开关”作用。这个“生命开关”究竟如何被启动，这一困扰学界近40年的难题如今有了答案。上海科技大学生命科学与技术学院许文青教授团队首次以高分辨率看清了Wnt信号启动装置的三维立体结构，系统揭示了它的激活机制，为癌症、组织纤维化等疾病的治疗以及再生医学的发展提供了关键的分子蓝图。相关成果5月27日发表在国际期刊《细胞》上。
Wnt信号通路掌控着细胞增殖、迁移、分化与凋亡，通路失调会引发发育缺陷、组织纤维化、代谢紊乱乃至多种癌症。其中，经典通路启动依赖Wnt信号分子、Fzd受体、LRP5/6共受体形成复合物，学界对这套激活机制存在“变构激活模型”与“聚集激活模型”两种假说。
历时近6年攻关，团队成功组装高度稳定的Wnt3a-Fzd8-LRP6三元复合物，并利用单颗粒冷冻电镜技术，给分子拍下高清立体“写真”，首次清晰描绘出这个信号体的全貌。影像显示，2个Wnt3a蛋白形成“双胞胎”同源二聚体，作为核心骨架；这对“双生子”中的每一位，都同时牵拉着2个Fzd8受体和1个LRP6共受体，以2∶4∶2比例交联成精密单元，直观证实了“聚集激活模型”为天然真实机制。
研究还揭示了Fzd受体“四聚化”搭建信号放大平台的机制，解析关键作用界面并鉴定高活性Wnt3a突变体。这相当于不仅摸清了开关的物理线路，还设计出了更灵敏的“加强版钥匙”，为相关疾病治疗与再生医学开辟新路径。
“这一系列发现，为药物研发打开了崭新的窗口。Wnt/Fzd/LRP三元复合物的高分辨率结构，让科学家得以像看图纸一般，理性设计针对Wnt异常活化相关肿瘤或纤维化疾病的治疗药物，也能据此开发用于肺、肝等组织再生和类器官培养的下一代Wnt替代分子。”许文青表示。
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