科技日报记者 张梦然
人工智能（AI）设计的蛋白质性能甚至超越了自然界进化的产物。发表在最新一期《科学》杂志上的一项研究显示，科学家成功设计出了合成RNA引导核酸酶，这些酶的活性不仅可与天然酶匹敌，部分甚至更优，此类技术的成熟让基因编辑工具箱得到极大丰富，有望推动基因治疗、农业育种等多个领域的革新。
CRISPR-Cas技术通过精准定位和改造DNA与RNA，已彻底改变基因工程领域。科学家一直尝试利用蛋白质设计方法创造具有全新特性的RNA引导核酸酶，但这一目标极具挑战性——多结构域蛋白结构复杂，微小变化便可能破坏酶活性。尽管此前AI模型在设计新型核酸酶方面有所进展，但其生成的版本往往与训练所用的参考序列高度相似，创新空间有限。
美国加州大学伯克利分校、劳伦斯伯克利国家实验室等机构的科学家此次提出了一种全新的蛋白质设计策略。他们将ESM逆折叠模型（一种从结构逆向预测序列的模型）与进化信息指导的残基约束相结合，成功生成了一种名为TnpB的新型变体。TnpB是一种最小的CRISPR-Cas12样核酸酶，研究团队将其命名为“SynTnpBs”。
为验证这些AI设计蛋白的实际效能，科学家在细菌、植物和人类细胞中进行了系统筛选。结果显示，许多AI设计的核酸酶在多种细胞类型中均保留了天然酶的活性，部分甚至表现更优。进一步利用冷冻电子显微镜，团队解析了其中差异最大的变体结构，首次获得了AI设计RNA引导核酸酶的实验结构数据。
冷冻电镜图像揭示，这些工程蛋白在RNA-DNA界面上形成了新的稳定相互作用，且能跨越不同构象维持功能。这一发现表明，该设计策略能够有效产生具有活性的非天然基因编辑酶，为未来开发定制化基因工具开辟了新路径。
研究团队表示，这项成果证明，AI不仅能模仿自然，更能创造超越自然的全新功能蛋白。同时，这也标志着结构引导设计在生成功能性基因编辑蛋白方面取得重大突破。
总编辑圈点
传统的蛋白质分子设计，如同“大海捞针”，高度依赖反复实验试错，周期漫长且充满不确定性。AI正在从根本上革新这种模式。基于海量数据和强大算法，AI驱动下的蛋白质设计更像是一场目标明确、效率惊人的“精准搜索”。借助最新AI技术，科研人员不仅能高效解析海量生物学数据，快速筛选数以万计的氨基酸序列，还能在计算机上完成蛋白质分子的仿真设计与构建。这些优势，正是AI设计出超越自然的新型核酸酶的关键“秘诀”。
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