科技日报记者 雍黎 通讯员 黄琪奥
8月17日，记者从陆军军医大学西南医院获悉，该院放射科刘晨教授、王健教授团队联合西南大学心理学部龙治良教授团队，首次通过整合多模态磁共振成像技术与高分辨率微观生物学图谱，系统揭示了脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）患者宏观脑网络解耦背后的微观分子病理机制，为破解临床诊疗中的“临床—放射学分离”难题提供了全新视角与客观影像学靶点。相关成果以《壳核结构—功能解耦作为脊髓小脑性共济失调3型运动障碍严重程度的早期候选影像学标志物》为题，发表在神经运动障碍领域国际顶级期刊《运动障碍》上。
“脊髓小脑性共济失调3型是全球最常见的常染色体显性遗传性共济失调，由ATXN3（共济失调蛋白3）基因的CAG（胞嘧啶—腺嘌呤—鸟嘌呤）重复序列异常扩增引起，会严重损害患者的运动功能。”刘晨介绍，在长期临床诊疗中，医生常面临一个棘手难题——临床—放射学分离现象，即患者大脑宏观结构的萎缩程度，往往无法完全解释其临床运动症状的严重程度。
“更关键的是，尽管学界已认识到脑结构与功能连接异常在神经退行性疾病中的作用，但同步神经活动的维持不仅需要物理层面的结构连接支撑，还依赖高效的线粒体能量供应与精准的突触调控。这些微观层面的分子病理究竟如何驱动宏观影像学表型改变，此前尚未得到系统阐明。”刘晨说。
为探究这一核心机制，研究团队开展了一项假设驱动的前瞻性双中心多模态影像学研究，纳入大样本经基因确诊的SCA3患者与健康对照人群，依托前沿算法量化了受试者大脑的“结构—功能耦合”指标，即大脑物理结构连接与实际神经活动功能的协同匹配程度。在此基础上，研究团队将宏观脑网络耦合的变化，与最新的脑线粒体蛋白质组图谱、Allen人脑转录组图谱及基于PET的神经递质受体图谱开展空间映射分析。这一前沿的影像转录组学交叉分析方法，成功在活体层面搭建起宏观神经影像表型与微观分子病理之间的桥梁。
“研究发现，SCA3患者在疾病早期就会出现独立于脑萎缩的显著结构—功能连接解耦，且解耦程度与临床共济失调症状严重程度高度相关。”刘晨表示，团队同时精准锁定了核心脑区——双侧背外侧壳核，该脑区的异常信号兼具敏感性与稳定性，有望成为便捷的影像学“标尺”，辅助医生早期量化运动障碍的进展。更重要的是，研究证实这种宏观层面的网络破坏并非随机发生，而是与大脑微观层面的固有薄弱区域深度重合，包括调控能量代谢的线粒体复合体Ⅱ、影响神经传导的5—羟色胺2A受体/5—羟色胺4受体密度，以及负责突触可塑性与细胞自稳态调控的基因表达富集区域。
“这些发现为临床提供了可客观、精准反映SCA3早期病情的影像学靶点，首次证实大脑网络解耦是SCA3的早期核心病理特征之一，并明确了其背后的微观基因、线粒体功能及神经递质受体作用机制，极大深化了医学界对SCA3病理机制的认知。”刘晨说。
下一步，研究团队计划开展更大规模的多中心长期随访研究，在更广泛的患者群体中进一步验证“双侧背外侧壳核结构—功能解耦”这一影像学标尺的可靠性与临床普适性。
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