科技日报记者 王春
人体内400余种糖鞘脂都从同一个关键反应起始，控制这一反应的酶UGCG因此被称为糖鞘脂合成的“看门酶”。记者27日从中国科学院上海药物研究所获悉：8月26日晚，该所徐华强团队联合上海交通大学医学院附属瑞金医院吴灿荣团队、临港实验室蒋轶团队在《自然》发表研究，首次系统揭示了人源UGCG的催化与药物调控机制，并发现一个灵长类特有的精细调控“开关”。
糖鞘脂是细胞膜的重要组成，参与细胞识别、信号传导及神经免疫功能，其代谢异常与戈谢病、法布里病等罕见病及帕金森病等密切相关。UGCG 扼守糖鞘脂合成主要入口，是经临床验证的药物靶点，但它如何同时处理水溶性糖供体和膜内脂质底物，长期缺乏分子层面的解释。
研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，解析了全长人源UGCG的8个功能状态，分辨率达2.9至3.4埃。结构显示，UGCG具有此前未被认识的三次跨膜架构，催化核心精准锚定于膜表面，形成“双通路”活性中心：溶于细胞质的糖分子“UDP-葡萄糖”从胞质侧进入亲水口袋，藏在膜里的油性脂质神经酰胺从膜内横向滑入疏水通道，两条通路在水—油交界面汇合。
研究还发现，UGCG 不依赖金属离子，靠精氨酸残基构成的“正电摇篮”稳定底物；膜脂磷脂酰丝氨酸可挤进神经酰胺通道“刹车”。第196位酪氨酸Y196会随工作状态翻转，像“门闩”调节节奏，且为灵长类特有——即人类比其他哺乳动物多了一层精细“限流”。
此外，研究阐明了三种代表性抑制剂的不同作用方式：依利格鲁司他和在研药物ibiglustat堵住神经酰胺通道，米格鲁特则占据糖供体口袋，为新药设计提供了“结构地图”。“过去做UGCG抑制剂，很多时候要靠筛选、靠试。现在把药物到底卡在哪里看清了，后面的设计就可以更有针对性。”徐华强说。
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