科技日报记者 张梦然
美国波士顿儿童医院研究团队在最新一期《自然》杂志发表一项名为“先导组装”（prime assembly）的基因组编辑新方法。该技术能够将长DNA片段，精准“缝合”到活细胞基因组的精确可编程位点，并在一轮操作中同时修复多个突变。这一进展可能促成通用基因疗法的开发，适用于多数患者。
当前基因组编辑仍有明显局限。不少方法依赖非靶向基因递送，或需要针对每一位患者设计短DNA片段。“先导组装”建立在先导基因编辑（prime）技术基础上。先导编辑能够对DNA进行精确但小范围的插入、缺失和碱基替换；可许多遗传病由数百种不同突变引起，针对某一疾病的编辑策略可能需要多次独立操作。“先导组装”只需一步：先在基因组特定位置写入一段新的DNA皮瓣，皮瓣像系绳一样抓住末端匹配的DNA片段，随后可将一个或多个基因大小的DNA片段精确装入，形成永久性的大片段编辑。
波士顿儿童医院基因治疗项目主任、共同资深作者丹尼尔·鲍尔介绍，“先导组装”技术利用先导编辑在基因组每条链上都写入皮肤和组织，因此DNA替代的起点和终点都能被精确控制。
由于基于先导编辑，它与其他基因编辑方法相比更不容易发生脱靶效应。非靶向插入方法可能让基因在错误环境中被激活，带来潜在的癌症风险，而“先导组装”采用定向插入，绕开了这一隐患。同时，它不需要DNA双链断裂，也不依赖双链DNA供体，这两者都可能具有毒性并引发不必要的细胞应激。另外，许多基因编辑技术主要适用于分裂细胞，而体内分裂细胞数量有限，且更容易发生不必要的DNA变化；“先导组装”则能作用于非分裂细胞。
接下来，团队将进一步研究“先导组装”的分子机制，以开发效率更高、精度更高的系统，并推动其走向临床。他们也在改进“先导组装”组分向疾病相关人体细胞的递送，例如用于血液疾病治疗的造血干细胞；同时探索多种应用，通过将基因载荷送入细胞，为临床需求未满足的严重遗传病恢复基因控制。凭借一次纠正多个突变的能力，这项技术有望为遗传病提供通用治疗方案。
总编辑圈点
基因编辑技术如同一把精密的基因“剪刀”，其凭借高效便捷的优势，备受科研人员青睐。但该项技术存在诸多局限，其中一个突出短板便是，多数编辑手段仅适用于短DNA片段的修饰。最新研发的“先导组装”基因组编辑方法，恰好补齐了这一缺口。新方法可实现长DNA片段的精准缝合，突破了传统基因编辑难以高效插入长片段DNA、无法一次性校正多处致病突变的瓶颈。该方法拓宽了基因编辑技术的操作边界，也为通用型基因疗法的研发开辟了新路径。
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