科技日报记者 张佳欣
青霉素是如何在自然界形成的？英国牛津大学等机构的科学家利用新技术，为青霉素合成拍摄了一段“分子电影”，记录到合成过程中难以观察的关键阶段，揭示了青霉素分子特殊环状结构的形成过程。这项研究解决了一个困扰科学界40多年的反应机理问题，有望为开发新型抗生素提供参考。相关成果发表于最新一期《自然·催化》杂志。
20世纪40年代初，青霉素成为临床治疗的药物，其作用依赖于一种特殊的化学结构，即β-内酰胺环。这种张力较大的环状结构能够干扰细菌细胞壁的合成，最终导致细菌死亡。
然而，科学家研究了数十年，仍未完全弄清这种结构的形成过程。主要原因是，合成过程中会出现一些极不稳定的中间产物，它们存在的时间极短，传统技术难以直接捕捉。
为了解开这一谜题，团队利用超快X射线自由电子激光技术，实时观察了异青霉素N合成酶（IPNS）合成青霉素的过程。他们将含有酶微晶的微小液滴沉积在一条宽2毫米的移动带上，再将其送入充满氧气的腔室，以启动反应。通过精确控制移动带的速度，研究人员能够调节晶体的反应时间，并利用超快X射线脉冲记录不同时间点的结构。通过整合数千张这样的图像，逐帧重建了青霉素生物合成过程的“分子电影”，呈现了青霉素关键结构的形成过程。
团队观测到多个关键反应中间体，包括一种在β-内酰胺环形成前出现的硫代醛中间体，以及一种已经形成β-内酰胺环、但尚未形成完整青霉素结构的中间体。研究还发现，酶内部的水分子在引导反应中发挥重要作用，酶自身结构的细微变化也会影响反应进程。这表明，酶的结构变化与内部化学反应相互配合，共同控制青霉素的形成。
这些发现帮助科学家进一步了解青霉素分子骨架的形成过程，也可为酶工程、催化剂设计和新型抗生素研发提供参考。
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