科技日报记者 张梦然
一项发表于最新一期《自然·生物技术》杂志的研究为基因治疗领域带来了突破性进展。由意大利圣拉斐尔特里松基因疗法研究所开发的SMArT平台，能够纯化出近乎“完美”干细胞，显著提升CRISPR-Cas9技术在人类造血干细胞中的编辑精度与安全性，有望克服当前基因编辑疗法走向更广泛临床应用的核心障碍。
新平台全称为“人工转激活剂选择”，核心在于能够实现治疗性基因盒的靶向整合，并同步验证编辑结果。其最大优势是，可以将编辑的造血干细胞和祖细胞富集到接近纯度的水平，同时选择性剔除在编辑过程中产生意外、潜在有害基因组变异的细胞。
当前，首个基于CRISPR的疗法“Casgevy”已在多国获批，用于治疗镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血，这标志着基因编辑疗法取得历史性里程碑。然而，安全性问题始终是悬而未决的挑战。当CRISPR-Cas9切割DNA后，细胞可能以不可预测的方式进行修复，有时会导致染色体异常和重排，带来未知风险。此外，像Casgevy这类疗法主要通过切断DNA来敲除目标基因，而将正确的DNA序列写入特定位置时，则因效率低下且结果混杂而难以实现。
SMArT平台正是为了解决这一难题而生。它就像一个智能选择系统，能够识别并富集那些真正实现了预期遗传修正的细胞，同时排除携带危险变异的细胞。团队设计了三种复杂度递增的SMArT配置，在临床前模型中，经过SMArT富集后，产生了纯度极高的编辑血液干细胞，同时大幅减少了大规模缺失等不良编辑结果。将这些细胞移植到免疫缺陷小鼠体内后，它们成功定植并实现了长期的人类造血功能。关键在于，用于分离正确细胞的选择因子仅短暂表达，在移植后留下了“干净”的编辑移植物。
该研究主要针对X连锁重症联合免疫缺陷症和高IgM综合征等严重遗传性免疫疾病，但该方法具有广泛的适用性，可适配于多种基因编辑平台和疾病领域。随着该平台的进一步发展与整合，基因编辑疗法向更安全、更精准的方向迈出了关键一步。
