禽源流感传人，浙大团队找到病毒跨物种传播关键标志物

科技日报记者 江耘 通讯员 查蒙 许紫莹

27日，记者从浙江大学医学院附属第二医院（以下简称“浙大二院”）获悉，该院肿瘤研究所所长于晓方教授团队系统揭示了人体先天免疫系统中一条关键防御通路。该通道在限制禽源流感病毒跨物种传播中起到重要作用，不仅推进了病毒感染与跨物种传播防控研究，也为肿瘤免疫和自身免疫疾病相关机制研究提供了全新工具。相关研究于北京时间27日发表在《科学》上。

在免疫学和肿瘤学研究领域，1986年发现的NF-κB和2013年发现的cGAS-STING两条信号通路一直是研究热点。其中，cGAS-STING信号通路是天然免疫系统中关键的DNA“识别器”，负责鉴别胞内的异常DNA，参与到多种免疫反应中。

于晓方团队发现，人体细胞内的免疫调控蛋白STING在流感病毒感染过程中可被激活，并通过NF-κB信号通路抑制病毒复制，构成人类抵御流感病毒的重要先天免疫屏障。

同时，团队首次鉴定出STING蛋白中第90位氨基酸（Gly90）是激活NF-κB的信号，也就是关键的调控“开关”。只要这个“开关”被开启，就可以限制流感病毒复制。“这一发现首次构建了cGAS-STING和NF-κB两条通路之间的‘桥梁’。”于晓方说。

团队还首次系统鉴定出一类由NF-κB调控、但不同于传统干扰素刺激基因（ISGs）的抗病毒效应分子——NF-κB刺激基因（NSGs）。在NSGs里，GADD34是抑制流感病毒复制中发挥关键作用的分子。当上游的cGAS-STING通路被激活，Gly90会上调GADD34的表达，大量GADD34就会破坏流感病毒的“心脏”——基因组复合物，是病毒复制传播的“引擎”。

为什么有的流感病毒可以实现大规模人传人，而有的只局限在动物身上？ 

团队发现，人源流感病毒编码的M1蛋白能够有效拮抗（阻抑）人源STING–NF-κB–GADD34抗病毒通路，而禽源流感病毒的M1蛋白在这一方面能力明显不足。后续研究表明，M1蛋白第115位氨基酸由缬氨酸（Val）向异亮氨酸（Ile）的进化突变，显著增强了病毒对人源STING通路的拮抗能力。

通俗来说，就是只要实现大规模跨种传播的流感病毒（如人流感病毒），都有M1蛋白115位氨基酸的突变；而没有这个突变的病毒（如禽流感病毒），传染能力较弱。

M1的这个优势突变位点的发现，将成为它落在人类手中的重要“把柄”。于晓方举例说：“比如，针对在鸟类中广泛传播的病毒，我们就可以紧密监测其M1蛋白的突变，将其作为流感病毒由鸟传人风险的重要分子标志物。”