科技日报记者 雍黎
随着我国人口老龄化进程加深，心血管疾病已成为国民健康的“头号杀手”，由其导致的死亡占居民全因死亡的45%以上。其中，心脏衰老是多种心血管疾病的核心危险因素，但其背后的深层驱动机制一直是科学界亟待破解的难题。
6月17日，重庆医科大学基础医学院“肥胖与代谢疾病研究中心”李希教授与王蜀金副研究员团队，联合荷兰马斯特里赫特大学及中国科学院天津工业生物技术研究所等国内外顶尖科研机构，在国际心血管领域顶级期刊《循环》（Circulation）在线发表了题为“液泡（H+）-ATP酶（V-ATPase）经由溶酶体—线粒体轴调控心磷脂稳态从而延缓心脏衰老”的重要研究。该研究首次完整揭示了一条驱动心脏衰老的级联损伤通路，并找到了一个潜在的干预“分子开关”。
“众所周知，线粒体作为细胞的‘能量工厂’，其功能障碍是心脏衰老的关键诱因。”该论文通讯作者、重庆医科大学附属第一医院双聘教授、基础医学院副研究员王蜀金博士介绍，这项研究进一步追溯到了上游源头，研究团队通过长达数年的细胞、动物模型及人体样本验证，拆解出一条清晰的年龄相关的心肌损伤路径。
在衰老的心肌细胞中，一种关键辅酶—烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平持续下降，从而导致能量源头失守。而心肌NAD+的减少，直接干扰了一个名为液泡（H+）-ATP酶（V-ATPase）的质子泵活性。这个“质子泵”本是用来维持细胞“消化车间”溶酶体pH稳态的，这就造成分子“开关”失灵。而溶酶体pH稳态失衡后，其导致内部的组织蛋白酶B（Cathepsin B）泄漏到细胞质中，并“定向攻击”心肌细胞线粒体。
如果把线粒体比作一台发动机，那么心磷脂CL就是保证这台发动机高效运转的“特种润滑油”——它专门维持线粒体内膜的结构稳定和能量转换效率。该研究发现，当“破坏分子”组织蛋白酶B侵入线粒体后，它会定向攻击并摧毁负责合成这种“润滑油”的关键酶—心磷脂合成酶CRLS1。一旦“生产线”被破坏，心磷脂CL供应不足，线粒体这台“发动机”就会因“缺乏润滑”而剧烈磨损，产生大量有害的“氧化废料”（即氧化应激），最终导致心肌细胞因能量枯竭而过早衰老。
这项研究证明了液泡（H+）-ATP酶是心脏衰老进程中的一个关键上游靶点。靶向“该酶介导的溶酶体酸化路径”，可重塑线粒体结构功能，有望从根源上延缓心脏衰老。该研究团队进一步发现，补充NAD+的前体物质—β-烟酰胺单核苷酸NMN，在动物实验中能有效激活液泡（H+）-ATP酶功能，恢复溶酶体酸化和改善线粒体心磷脂代谢，从而显著增强衰老心脏的功能。这一发现为年龄相关性心力衰竭的防治提供了全新的、可干预的潜在策略。
（受访者供图）
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