科技日报记者 王延斌 通讯员 方婧
近日，聊城大学大分子药物与规模化制备团队带头人郭亚军教授宣布，其自主研发的新型前抗体偶联药物LCUGZ1007，顺利完成临床前初步评估，这是药物研发临床前研究阶段的核心环节。该药物属于团队自主研发的新一代E-PDC药物（增强型前抗体偶联药物），可精准打击癌细胞，并显著降低对正常组织的损伤。
该成果的诞生迅速引起产业界关注。前不久，该团队与上海迈帛星生物技术有限公司签署了总额1900万元的合作协议，双方将共同推进上述新型药物的联合研发与产业化。
给抗体加一把“锁”：让抗癌药只在肿瘤内激活
“ADC药物（抗体偶联药物）常被比喻为‘生物导弹’，由抗体、毒性药物、连接子三部分构成。”郭亚军表示，抗体是“导航系统”，毒性药物是“炸药包”，连接子是“引信”。问题在于许多药物靶点在正常细胞上也有部分表达，导致“生物导弹”误伤正常组织。
“这就好比导航系统无法区分敌人和平民。”郭亚军教授团队成员郭怀祖解释，很多靶点本身是“好靶点”，只是在肿瘤细胞上高水平表达，在正常组织也有低水平表达，因此传统ADC药物很难避免误伤。
为破解上述难题，该团队研发了新一代E-PDC药物，该药物采用了“前抗体技术”。该技术通过特殊设计，让抗体在正常组织中保持无活性的“休眠状态”，仅在肿瘤微环境中被激活，与传统ADC药物相比，能大幅降低脱靶毒性，避免对正常组织的误伤。
郭怀祖表示，我们的核心思路是给抗体加上一把“锁”，这样抗体变成了前抗体。这种加“锁”后的前抗体在血液循环和正常组织中处于“休眠”状态；只有当它进入肿瘤微环境时，在肿瘤组织特有的理化条件及酶类作用下，“锁”被打开，释放出原来的抗体，精准攻击癌细胞。
郭亚军表示，要给药物精准加锁，首先需要一把优质的“锁芯”，也就是高质量的裸抗体。长期以来，裸抗体研发高度依赖实验动物免疫，存在周期长、针对复杂靶点筛选效率低等瓶颈。
直面痛点，该团队建立了一套更高效、更精准的筛选体系，构建了库容超过一万亿的活性分子筛选库——这个体量相当于100多个地球的人口总数。
“简单来说，我们相当于建了一个 ‘超级图书馆’。过去研发人员需要花费数月时间去免疫动物、筛选分子，然后再特异性改造，现在只需在库里‘检索’，就能快速找到针对特定靶点的有效抗体分子。”团队成员冀芦沙说。
将AI引入研发链条：研发成本降低了，工作效率提升了
如何让候选分子变得更“聪明”、更“强壮”，是该团队面临的下一道坎。团队成员李军表示，传统抗体优化依靠“笨功夫”，需要研究人员大量筛选，再分别表达、纯化、特性评估，如同大海捞针，一个周期耗费一两年。
打破困局，该团队将AI引入研发链条，构建了“AI+大分子药物”研发体系。郭亚军说，借助AI结构预测模型，科研人员在计算机上精准模拟结合、激活及稳定性相关特性；AI可同时模拟成千上万种突变组合，预测哪些位点的改造能够改变亲和力、增强稳定性、降低免疫原性，并自动筛选出最有可能成功的几个“种子选手”。
“过去我们一个个去试，现在AI把所有可能的突变都‘算’一遍，给出小范围候选名单，我们只需要验证这些‘种子选手’就行了。”李军说。
数据显示，AI介入后，分子优化周期从传统的18至24个月压缩至3至6个月，抗体亲和力可在1到3个数量级间精准调控。通过团队自主搭建的智能计算平台，高通量虚拟筛选得以实现，实体实验工作量大幅减少，筛选效率提升数十倍，研发成本和后期失败风险显著下降。
记者见到李军时，他刚刚完成LCUGZ1007项目的临床前系统评价。作为聊城大学大分子药物与规模化制备团队的成员，他和同事们依托大分子药物与规模化制备全国重点实验室，长期从事抗体药物、ADC药物及前抗体药物的研发与转化。近年来，该团队已推动5个抗体类药物上市、2个新药上市申报、20个临床批件，形成了从靶点发现、分子设计、工艺开发到质量控制的完整研发链条。
正是这些深厚积累，支撑了新一代E-PDC药物的快速研发。
“从万亿级抗体库到AI精准设计，从前抗体‘加锁’到临床前评估完成，我们团队打通了新一代E-PDC研发的全链条。此次LCUGZ1007完成临床前体内评估，标志着该技术平台从概念验证迈入了候选药物阶段。”郭亚军表示，团队将继续推进LCUGZ1007等E-PDC药物的优化与转化研究，力争早日进入临床试验阶段。
（受访者供图）
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