科技日报记者 张佳欣
为何同一种细菌，其“分子乐高”能拼搭制造出多个版本的抗癌药物？这个困扰药物研发领域数十年的谜题，如今终于被破解。英国华威大学与澳大利亚莫纳什大学研究团队首次揭示了细菌中不同酶混合搭配的机制，解释了自然界如何产生具有抗癌活性的天然化合物，为开发新一代抗癌药物提供了新思路。这一成果发表于新一期《自然·通讯》杂志。
许多抗生素、免疫抑制剂以及抗癌药物，最初都来自细菌等微生物产生的天然产物。这些化合物并非细菌为了治病而制造，而是在长期进化过程中形成的次级代谢产物，其中一些被发现具有抗癌活性，并被开发成药物。因此了解细菌如何制造这些天然产物，一直是开发新药的重要研究方向。
科学家一直希望借助细菌中的酶，像搭积木一样重新组合天然产物的合成模块，创造出更多具有潜力的新分子。然而，由于始终不清楚这些酶如何相互识别、协同工作，这一研究方向数十年来进展缓慢。
此次研究破解了这一关键环节。研究发现，在细菌的天然产物生物合成过程中，一种名为“对接结构域”的小分子区域充当了不同酶之间的“通用接口”。这些接口能够兼容多种不同的酶，就像标准化插口一样，让核心生物合成系统与不同功能模块实现“混合搭配”，从而像搭积木一样组装出多个结构不同的天然化合物，这正是细菌能够不断产生化学多样性的关键原因。
研究涉及的一类天然产物中，包括已获临床批准、用于治疗血液肿瘤的抗癌药物罗米地辛。研究团队表示，理解了这种天然“混合搭配”规则后，未来有望在实验室中按需重组这些生物合成模块，设计出更多具有抗癌潜力的新分子。
研究团队还追溯了这种药物生物合成系统的演化过程。分析表明，相关系统可通过基因复制和重组，不断重构不同酶的组合方式，逐步演化出新的天然产物。这意味着，细菌并非每次都“从零开始”创造新的化学结构，而是在已有生物合成系统基础上不断“升级改造”，形成丰富的化学多样性。
这项研究不仅揭示了自然界创造天然活性化合物的一种重要机制，也为人工设计新的生物合成系统提供了理论基础。未来，科学家有望借鉴这一机制，更快开发出疗效更强、选择性更高、副作用更少的新型抗癌候选药物。
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自然界的“分子乐高”原来不是无序堆叠，而是拥有标准化通用接口的，这扭转了以往将细菌代谢路径视为封闭黑箱的认知。不过，这种“模块化”可能是把双刃剑：它虽然有助于新药研发，但酶接口的广谱兼容性若被滥用，也可能导致难以预料的脱靶毒性或非天然毒素的意外合成。因此，“生物合成模块”的伦理使用指南与安全评估体系的建立，可能需要提上日程。这也能防范未来新药研发的同时，人工产物逃逸至天然环境中，引发生态与生物安全风险。
