科技日报记者 王春
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授舒易来团队领衔，联合韩国首尔大学医院Sangsu Bae、Sang-Yeon Lee教授团队展开国际合作，获得的研究成果为遗传性听力损失提供了潜在的精准治疗策略。相关研究成果在最新一期国际期刊《自然·通讯》上发表。
耳聋是最常见的感官障碍疾病之一。据世界卫生组织统计，全球患有致残性听力障碍的人数约4.3亿，占世界总人口的5%，其中2600万为先天性耳聋患者，约60%的先天性耳聋由遗传因素所致。目前已知的耳聋基因超过200个，但暂无临床上市的治疗药物。
MPZL2突变是非综合征型常染色体隐性遗传性耳聋DFNB 111的致病原因。患者主要表现出早发性、进行性的轻度至中度感音神经性听力损失，且听力损失在高频更为明显。近年来，一项基于大规模轻度至中度感音神经性听力损失儿童队列的研究表明，MPZL2是导致遗传性轻度至中度SNHL的第二常见基因。MPZL2中的某些特定突变在东亚人群中具有始祖效应，其可能为该地区特有的遗传风险因素。
为了深入解析这一东亚人群中常见的遗传性耳聋突变位点致病机制，并探索更具针对性的精准治疗策略，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院与韩国首尔大学医院联手合作。研究团队基于临床队列研究，对1437例无亲缘关系的遗传性耳聋家系进行了系统性病因学分析。研究团队筛选出234例表现为对称性、轻中度非综合征型SNHL的未成年患者，明确了155例患者的致病基因。其中24例与MPZL2基因突变有关（占比15.5%），且23例患者携带至少一个c.220C>T等位基因突变（占比高达95.8%）。MPZL2基因c.220C>T突变在东亚人群中频繁出现，提示该突变可能为东亚地区的始祖突变。
针对该突变位点，研究团队构建了人源化小鼠模型，该小鼠模型表现为进行性听力损失，重现了人类MPZL2耳聋患者的听力学表型。研究团队还开发了一种PAM灵活的腺嘌呤碱基编辑器治疗体系，成功纠正了异常基因表达，突变小鼠的听力显著恢复并维持至少20周，且未观察到明显的脱靶效应。
该研究揭示了PAM灵活的ABE可挽救携带东亚始祖突变的人源化MPZL2 c.220C>T小鼠模型的听力损失，进一步拓宽了单碱基编辑技术在遗传性疾病中的应用范围。
