科技日报记者 龙跃梅
记者3月31日从中山大学获悉，该校学子、留美博士后张则达研究员所在研究团队，提出了一种针对实体瘤的新型CAR-T细胞治疗策略。该研究成果近日发表在国际期刊《细胞》上。
在过去十年中，CAR-T细胞疗法彻底改变了血液肿瘤的治疗格局，但在实体瘤中却始终步履艰难。问题并不在于技术本身，而在于实体瘤的“复杂性”：肿瘤细胞高度异质，缺乏统一靶点。同时，它们被一层由纤维化基质和免疫抑制细胞构成的“保护屏障”包裹，使得免疫细胞难以进入、难以发挥作用。
那么，是否存在一种策略，可以同时瓦解这两重障碍？
张则达等研究者的这一成果提出了一种新的路径：不再仅靶向某一类细胞，而是靶向一种“危险的细胞状态”。这一状态由关键分子uPAR所标记。uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）是一种细胞表面蛋白，在正常组织中表达较低，但在肿瘤中却被广泛激活。更重要的是，它不仅出现在肿瘤细胞上，也存在于肿瘤周围的支持性细胞中，包括成纤维细胞和免疫抑制性髓系细胞。这些细胞共同构建了一个有利于肿瘤生长的“生态系统”。因此，uPAR不仅是一个肿瘤标志物，更是一个肿瘤生态位的标记，这是其区别于传统靶点的关键特征。
基于这一发现，研究团队设计了一类靶向uPAR的CAR-T细胞。与传统CAR-T不同，这类工程化T细胞的作用不再局限于肿瘤细胞，而是同时攻击：表达uPAR的肿瘤细胞、表达uPAR的成纤维细胞、表达uPAR的免疫抑制性髓系细胞。
换句话说，它们不仅“杀肿瘤”，还“拆地基”。在多种临床前模型中，这一策略展现出强大的抗肿瘤能力：在卵巢癌模型中，可完全清除转移灶，并形成长期免疫保护，手术后单次给药即可清除残留病灶；在肺癌、胰腺癌等多种实体瘤模型中亦表现出广泛疗效。更重要的是，通过人源化小鼠模型的研究显示，该策略在有效攻击肿瘤的同时，对正常组织的影响相对有限。
该研究还揭示了一个重要现象：许多标准治疗（如化疗）可以诱导肿瘤细胞进入一种类似“衰老”的状态，而这一状态恰恰伴随着uPAR表达的上调。这意味着，治疗不仅在直接杀伤肿瘤，还在重塑其可被免疫系统识别的状态。
（受访者供图）
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