科技日报记者 刘霞
曾被视作代谢“废物”的分子L-2-羟基戊二酸（L-2-HG），如今上演了一场“身份”逆袭。美国西北大学范伯格医学院与哈佛大学医学院科学家发现，这种小分子能充当信号使者，实现精准调控基因表达，并护航小鼠肾脏的健康发育。这一结论颠覆了长达数十年的固有假设，相关论文发表于新一期《自然》杂志。
过去，L-2-HG一直被钉在代谢“废物”的标签里。在健康细胞中，一种名为L-2-HG脱氢酶（L2HGDH）的酶将它压在极低水平，该酶会把它转变成2-酮戊二酸。人体内这一清除过程一旦失灵，L-2-HG便不断积聚，最终导致一种罕见的神经系统疾病。正因如此，科学家一度将L-2-HG视为纯粹的有害副产品。然而，最新研究却揭开了它的另一面。
为摸清L-2-HG的真实功能，团队绘制了它与蛋白质的相互作用图谱，发现它瞄准了一个通过修饰染色质来调节基因活性的酶家族。具体而言，L-2-HG抑制了KDM4家族的去甲基化酶，随之抬高组蛋白H3K9me3的水平，这种组蛋白标记就像一把锁，能关闭特定位置的基因转录。
实验显示，在小鼠胚胎干细胞中，偏高的L-2-HG会静默特定基因的活性，坐实了其基因表达调控者的身份。而在发育过程中人为降低L-2-HG的小鼠，则出现了生长迟滞、死亡率攀升和肾脏畸形等问题。进一步分析表明，L-2-HG不足会打破逆转录转座子的“沉睡”，这种基因元件一旦被惊醒，便会招来炎症。
这些发现把代谢过程与被认为不受代谢节制的基因组元件控制联系在了一起，为牵涉癌症、衰老乃至免疫机能等的逆转录转座子的研究开辟了新路。
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