科技日报记者 朱虹
记者3日从哈尔滨工业大学（以下简称“哈工大”）获悉，该校生命科学和医学学部、生命科学中心黄志伟教授团队取得重要科研成果，他们发现了新型T细胞受体复合物抗体4B1，并揭示其特殊的分子激活机制。该成果为研发高活性、高安全性的下一代抗肿瘤免疫药物，提供了全新的设计范式，解决了该领域长期存在的技术瓶颈。相关研究发表于《生命》期刊。
T细胞是人体对抗肿瘤的核心免疫细胞，靶向T细胞表面TCR—CD3复合物的抗体，可激活T细胞发挥抗肿瘤作用。经典抗体药物OKT3虽能强效激活T细胞，但会诱发大量炎症因子释放，引发致命的细胞因子释放综合征，临床风险极高。为规避毒性，业界普遍采用降低抗体亲和力的改良方案，但该方式会大幅削弱T细胞的肿瘤杀伤能力，如何平衡强效杀瘤与低炎症毒性，一直是免疫药物研发的核心难题。
为探究TCR—CD3的抗体介导的T细胞激活的分子机制，研究团队制备了多种靶向该复合物的单克隆抗体。其中，命名为4B1的抗体展现出对TCR—CD3的高亲和力。实验数据显示，4B1对TCR—CD3复合物的亲和力优于经典抗体OKT3，激活T细胞、发挥肿瘤杀伤作用的能力十分突出。但不同于行业“抗体亲和力越高，炎症因子释放水平越高”的固有观点，高亲和力的4B1能够显著降低炎症因子释放，实现了强效抗肿瘤活性与低炎症副作用的兼顾。
荷瘤小鼠模型实验验证了这一特性：基于4B1制备的双特异性抗体，相比OKT3双特异性抗体，能够更彻底地清除肿瘤，同时诱导的体内炎症因子水平更低，具备更优的治疗潜力。
该研究首次提出T细胞“偏向性激活”的全新范式，打破了以往仅依靠调整抗体亲和力优化药物的单一思路，证实抗体的结合模式是调控T细胞免疫反应的关键因素。研究成功将T细胞的肿瘤杀伤功能与炎症因子释放效果解偶联，突破了传统药物的设计瓶颈，为下一代低毒、高效抗肿瘤免疫药物研发指明了全新方向。
（受访单位供图）
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