科技日报记者 王祝华 通讯员 朱铭硕
6月17日，记者从海南大学获悉，该校药学院桑志培、黄姝姮以丁酰胆碱酯酶为靶点，在抗阿尔茨海默病领域研究获得重要进展，相关成果近日分别发表在《药学学报（B 辑）》《中国化学快报》和《生物有机化学》上。
阿尔茨海默病作为常见的神经退行性疾病，严重影响老年人生活质量，目前尚缺乏有效治疗手段。当前临床治疗药物多基于胆碱能假说，通过抑制乙酰胆碱酯酶提升脑内乙酰胆碱水平以改善认知，但对中后期患者疗效不佳且副作用较大。研究发现，中重度患者脑中乙酰胆碱酯酶水平下降，丁酰胆碱酯酶水平代偿性上升，而丁酰胆碱酯酶抑制剂可提升乙酰胆碱水平，抑制Aβ聚集，且其基因沉默人群亦可健康至老年。因此，选择性抑制丁酰胆碱酯酶被视为安全性较高的治疗策略。
为攻克治疗难题，研究团队通过虚拟筛选与先导化合物优化，获得新型可逆选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂——化合物8e，经体外及体内评估证实：其可显著改善丁酰胆碱酯酶过表达的斑马鱼阿尔茨海默病模型（领域内新兴研究模型）、三氯化铝诱导的斑马鱼模型，以及东莨菪碱诱导的小鼠模型、APP/PS1转基因小鼠的认知功能障碍。蛋白组学分析显示，其作用机制与极低密度脂蛋白受体（参与Aβ清除及神经元保护）介导的信号通路密切相关。
团队进一步以156个天然产物为骨架，与卡巴拉汀药效团拼合构建虚拟化合物库，通过机器学习筛选获得苗头化合物HK-1，优化后得到先导化合物3c，其体内外均具抗阿尔茨海默病药效，为人工智能驱动的多靶点抑制剂研究提供了新视角。此外，团队对上市药物卡巴拉汀进行结构优化，获得先导化合物6a，其作为高效高选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂，兼具良好血脑屏障透过性与显著体内药效，为疾病治疗提供了新候选药物，也为后续研发奠定基础。
海南大学团队通过单靶点抑制剂开发、多靶点药物设计及上市药物优化等多维度研究，为阿尔茨海默病治疗提供了创新思路与候选化合物，有望推动该领域药物研发进展。
